Nivo Fc与巨噬细胞上FcR的互作可能引起HPD
初读标题被吸引，但是读完感觉跳了个坑
因为我专业不是免疫或者肿瘤，就从生化的角度提几个问题
比较其它ICI治疗后HPD患者的免疫表型，异同？
如果旨在寻找避免HPD的方法，就需确定”Fc-FcR引起HPD“是Nivo等Ig G4 亚型的抗PD-1单抗的共同特征，毕竟Fc序列也一样，是不是也要在SCID mice的PDX中重复一下其它全长和F(ab)2
如果上条成立，的确是要鉴定出具体哪个受体，通读全文也没给出明确的答案
如果能找到明确的互作区域做出相应的改造，不知道老司机WJJF接不接
英文文献直接标题
背景：超进展（HPD）指的是部分患者免疫检查点抑制剂（ICI）治疗后异常生长的肿瘤生长，目前还没有鉴定出HPD相关的临床病理学特征和生物学机制。
试验设计：在187名接受ICI治疗的187名NSCLC患者中，根据临床和影像学标准来鉴定其中HPD的病例。接受ICI治疗的NSCLC患者的基线取样用IHC进行了生物标志物的评估。随后在注射了人肺癌细胞的T细胞缺陷小鼠和特定突变亚型的PDX模型中用鼠源和人源PD-1抗体处理后的肿瘤生长速度。此外还用流式和IHC检测了免疫微环境。
结果：187名患者中，152名进行了临床缓解的评估：21.1%缓解、27.6%稳定、25.7%进展、25.7%超进展，所有的超进展患者在治疗前的取样中都有CD163+CD33+PD-L1+ M2巨噬细胞的肿瘤浸润。不管是注射了人肺癌细胞的免疫缺陷型小鼠的肿瘤结节还是PDX模型中都发现肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的富集。在这些模型中，PD-1抗体处理后能增强肿瘤的增长，而抗PD-1的F(ab)2片段则不能。
结论： TAM通过表面Fc受体结合ICI引起的重编程能引起超进展，这也为预测超进展提供了一个特定的免疫表型。
尽管ICI改变了NSCLC的治疗理念，但是cm026、cm-057、cm-227和kn-042等研究Kaplan-Meier曲线显示：治疗开始的前三个月免疫治疗相比化疗有更高的死亡或进展，上述4个研究报道的HPD发生率9-29%。所有这些研究都用治疗前后肿瘤生长速度的比值癌鉴定HPD，尽管各个患者的截止时间不一样；也没有研究定义预测HPD的病理学特征，尽管有推荐用MDM2/4扩增或者EGFR基因突变。本研究并没有在HPD与非HPD患者中发现在MDM2/4的扩增频率上有显著差异；另外本研究中EGFR突变患者样本太小也不好讨论这个因素，
本研究对HPD的定义异于上述其它研究：1）首先其他研究中影响学评估频次过高，在实际临床上通常难以进行；2）随着免疫治疗推广到一线，文献中的标准（二线及以上）也很难准确区分HPD；3）不管是RECIST还是irRECIST，都只考虑到肿瘤大小，而没有考虑非靶病灶，如淋巴管炎或10mm内的病理病灶；4）从功能和临床角度，没有考虑患者生活状态的恶化。因此研究人员结合临床和影响标准来鉴定出HPD患者。由于既往标准存在高估真实数字的可能，研究人员开展本研究来确认自己制定的标准、获得HPD的真实比例及独特免疫表型。
Nivolumab处理的负荷细胞株和PDX的SCID小鼠发现了临床上ICI治疗后的HPD现象。有趣的是，归到HPD的患者和小鼠都有着相似的肿瘤免疫表型，HPD的PDX上发现的F4/80+ CD206+ ArgI+细胞符合人巨噬细胞的特征（图1A 、4C、4H和S3C）。PD-1阻断后M2样巨噬细胞更偏好出现在那些肿瘤生长类似HPD的PDX的纤维灶中。这些髓样细胞的招募促进肿瘤相关的天然免疫来影响肿瘤的生长。Knipper的研究组已经发现髓样细胞可以和成纤维细胞交互作用来促进皮肤纤维化，提供了癌细胞促增殖和促活信号。Nivolumab处理的肿瘤灶被纤维间质包围，而人样本中这些细胞的聚积实际上也和TIL亚群的扩张分布无关。
先天免疫在ICI治疗中的角色逐渐明显：肿瘤微环境中骨髓来源的细胞通过表达PD-L1、从T细胞表面截获抗PD-1单抗及分泌免疫抑制性因子来降低ICI的疗效。本研究为ICI治疗后富集于肿瘤位点的PD-L1+巨噬细胞的免疫负调控提供了新的证据。所有HPD患者在治疗前病灶显示肿瘤被成簇的CD163+ CD33+ PD-L1+ 上皮样巨噬细胞浸润。有意思的是，CD163+ PD-L1+巨噬细胞是多个不同肿瘤中共同的免疫特征，NSCLC中PD-L1+巨噬细胞在肿瘤侵袭边缘聚积成紧密簇，而表达PD-L1和M2标志物CD163的巨噬细胞也在微卫星不稳定MSI结直肠癌、TNBC、胃癌和宫颈癌中被发现；这些研究中PD-L1+ 巨噬细胞的存在与差的预后及IL-10介导的免疫抑制相关，另外近来有报道急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的肺泡巨噬细胞也同时表达上述3个标志物。在这点上，研究人员发现抗PD-1治疗后M2巨噬细胞浸润的增加，为其参与引起HPD提供了证据。TAM能表达PD-1，如果可以中和则能恢复一些M1的性质，但是在本研究中发现TAM更倾向排除PD-1信号阻断，更倾向M2。因此研究人员测试了FcR结合是否会影响抗PD-1活性：相比于全长抗体，Nivolumab F(ab)2在缺失了Fc之后不再引起类似超进展的现象。
用来处理荷瘤裸鼠的抗鼠PD-1抗体RMP1-14是大鼠的Ig G2a型免疫球蛋白，能够和小鼠抑制型受体FcγRIIb相互作用，FcγRIIb能够减弱免疫反应而抑制其功能则会加剧炎症。Nivolumab属于Ig G4单抗，降低了激活FcγR的亲和力从而避免对PD-1+细胞的ADCC活性，但是保持了结合FcγRIIb的能力，因此研究人员认为可能是通过FcγRIIb引起了抗PD-1治疗的不利结果。但是人Ig G4和大鼠Ig G2a能以较低亲和力结合其它FcR，无法排除这些受体的影响，因此有必要阐明FcR在HPD发生中的左右。近来有研究先后报道PD-1表达在一例NSCLC治疗后HPD及一种小鼠NSCLC细胞株中，后者接受抗鼠PD-1单抗治疗后却加速了肿瘤的生长——肿瘤中PD-1的低表达无法支持这个现象，本研究11个HPD患者中只有2例表达PD-1，而所有移植物和PDX中也是0.6%-4%的低水平，与HPD没有相关性。
最后总结，HPD到底是真实现象还是只代表了部分预后较差的患者这个持续的质疑已经的本研究的临床前模型中得到确认：ICI治疗的确会以类似NSCLC患者中HPD形式加速肿瘤的生长。本研究提示ICI通过FcR向有着特定免疫表型的簇状上皮样巨噬细胞传递级联信号，促进这些细胞向着更强致癌行为方向的重编程。这些最终在有着特定免疫及遗传谱的患者中引起HPD。