Hepatology ：晚期肝癌的系统性治疗：昨天、今天与明天

尽管肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，但其在历史上并不是新药研发的重点。在过去的几年里，随着许多标志性3期研究结果的公布，一些可用于晚期HCC的系统性疗法初露头角。

肝病领域高分期刊Hepatology （影响因子：14.971）发表了一篇综述，论述了晚期HCC的系统性治疗进展。本文即是基于此综述，对晚期HCC系统性治疗的发展进行介绍，同时对晚期HCC治疗的未来进行展望。

昨天：索拉非尼“一枝独秀”

2007年，索拉非尼被批准用于一线治疗晚期HCC，这是晚期HCC管理向前迈出的重要一步。在众多晚期HCC 3期临床研究失败后，SHARP研究终于拿出了阳性结果。研究显示索拉非尼对比安慰剂治疗晚期HCC中位总生存（OS）期延长2.8个月（10.7 vs 7.9）。

然而，在接下来的十年里，大多数类似的药物既不能作为一线药物击败索拉非尼，也不能作为二线药物在改善存活率方面强于安慰剂。

今天：多种疗法终获批

从2016年的RESORCE研究开始，目前已有多项治疗晚期HCC的新方案获得批准。表1列出了导致美国食品和药物管理局（FDA）批准治疗晚期HCC的临床研究结果。

表1  导致FDA批准用于晚期HCC的研究

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单药多激酶抑制剂

REFLECT研究是一项全球多中心、开放标签、随机、非劣效III期临床试验，结果显示，与索拉非尼相比，口服多激酶抑制剂仑伐替尼（lenvatinib）在总生存（OS）方面达到非劣效性的统计标准（表1）。此外，仑伐替尼在中位无进展生存期（PFS）（7.4个月 vs. 3.7个月，P<0.00001），中位疾病进展时间（8.9个月 vs. 3.7个月，P<0.00001）和客观缓解率（24.1% vs. 9.2%，P<0.00001）三个次要研究终点方面显著优于索拉非尼。值得注意的是，试验中仑伐替尼按体重给药（≥60kg：12mg/d；<60kg：8mg/d），50%或以上肝占位的肿瘤患者和胆道/门静脉受侵袭患者未被纳入本试验。

瑞戈非尼（regorafenib）是另一种口服多激酶抑制剂，其作用机制与索拉非尼相似，但对VEGFR激酶的抑制效力更强，激酶活性更广，可作用于RAF、KIT、RET、PDGFR、VEGFR1和TIE2等信号通路。III期RESORCE试验纳入了既往接受索拉非尼后出现发生耐受或疾病进展的晚期HCC患者。相较于安慰剂，瑞戈非尼将中位OS改善至10.6个月。

卡博替尼（cabozantinib）是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR），对MET和AXL有很强的抑制作用。在III期CELESTIAL试验中，纳入的晚期HCC患者既往接受过索拉非尼治疗。该研究显示卡博替尼组中位OS为10.2个月，而安慰剂组为8.0个月（HR 0.76；95% CI 0.63-0.92；P = 0.0049）。同样，OS的改善伴随着中位PFS的改善（卡博替尼组为5.2个月，安慰剂组为1.9个月；HR 0.44；95%CI 0.36-0.52），两组的客观缓解率分别为4%和＜1%（P=0.009）。

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单药VEGFR靶向抗体

雷莫芦单抗（ramucirumab）是一种抗VEGFR2单克隆抗体。REACH-2试验纳入了基线甲胎蛋白浓度≥400 ng/dL的索拉非尼治疗失败患者，III期试验结果显示，雷莫芦单抗的中位OS为8.5个月，而安慰剂组为7.3个月（HR 0.710; 95％CI 0.531-0.949；P =0.0199）。与安慰剂组相比，雷莫芦单抗组PFS也取得了显著改善（中位PFS：2.8个月 vs 1.6个月，HR=0.45；95%CI 0.339-0.603；P＜0.0001）。

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单药免疫检查点抑制剂

纳武利尤单抗（nivolumab）是一种抗PD-1单克隆抗体。CheckMate 040 I/II研究显示，纳武利尤单抗组在RECIST标准下的客观缓解率为15%（MRECist为18%）。作为二线治疗，患者的中位OS为15.6个月，且治疗通常耐受性良好，副作用与使用纳武利尤单抗的其他疾病患者没有太大差异。基于这些结果，美国FDA决定加速批准纳武利尤单抗用于此前接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者。

帕博利珠单抗（pembrolizumab）是另一种抗PD-1单克隆抗体，已获得美国FDA的加速批准，用于晚期HCC的二线治疗。

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免疫检查点抑制剂联合抗VEGF抗体

今年5月，NEJM报道了临床III期试验IMbrave150的完整数据。研究显示，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合抗VEGF抗体贝伐珠单抗（bevacizumab）。研究显示，对比索拉非尼，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合抗VEGF抗体贝伐珠单抗（bevacizumab）能显著降低死亡风险42%（OS分层HR=0.58; 95% CI: 0.42-0.79; p=0.006），显著降低疾病进展和死亡风险41%（PFS分层HR=0.59; 95% CI: 0.47-0.76; p<0.0001），患者的12个月生存率提高到了67.2%。基于此结果，美国FDA批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗用于既往未接受过系统治疗的不可切除HCC患者。

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联合PD-1抗体与CTLA-4抗体

今年3月，美国FDA批准纳武利尤单抗联合抗CTLA-4抗体伊匹木单抗（ipilumimab）用于既往接受过索拉非尼治疗的HCC患者。该批准主要基于CheckMate-040 I/II期研究中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗队列的结果，该队列旨在评估免疫肿瘤（I-O）联合疗法用于既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者（HCC）的疗效。其中纳武利尤单抗+伊匹木单抗在经索拉非尼治疗的HCC患者中显示出了持久的疗效，经过至少28个月的随访，客观缓解率达到了31％，中位缓解持续时间为17个月，疾病控制率为49%，24个月OS率为40%。

明天：还有哪些值得关注的疗法？

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联合免疫检查点抑制剂与多激酶抑制剂

一些免疫检查点抑制剂与多激酶抑制剂联合方案已经进入III期试验。这些多激酶抑制剂具有不同的靶激酶谱，但它们都可抑制VEGFR。

2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了仑伐替尼联合帕博利珠单抗在无法切除的HCC（uHCC）中的Ib期试验结果。在不能手术切除的HCC患者中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗显示出很强的抗肿瘤活性，mRECIST标准下的客观缓解率为46%，中位PFS为9.7个月（95% CI 5.3-13.8），中位OS为20.4个月（95% CI 11.0-NE）。目前正在进行III期试验（LEAP-002; NCT03713593），以评估该疗法对比仑伐替尼单药作为uHCC患者一线治疗的疗效。

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其他免疫检查点抑制剂联合（IO-IO联合）

在一项早期试验中，PD-L1抗体度伐利尤单抗（durvalumab）+CTLA-4抗体tremelimumab治疗晚期HCC的客观缓解率为17.5%。HIMALAYA III期试验正在进行中，目的是比较这种疗法与索拉非尼作为晚期HCC患者一线治疗的疗效和耐受性（NCT03298451）。

此外，许多研究目前正在评估检查点抑制剂单药或联合用于疾病早期阶段，如与局部治疗相结合，或作为治疗性切除或消融后的辅助治疗。目前，考虑到免疫检查点抑制剂存在排斥反应的风险，不应将其用于肝移植后HCC复发的治疗。

Finn RS, Zhu AX. Evolution of Systemic Therapy for Hepatocellular Carcinoma. Hepatology. 07 May 2020. https://doi.org/10.1002/hep.31306

参考资料：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1915745