研发 | 新型降脂药依洛尤单抗的研究现状
依洛尤单抗（Evolocumab）是一种人单克隆免疫球蛋白G2（IgG2），能有效降低血脂异常患者的LDL-C水平。依洛尤单抗于2015 年7 月17 日获得欧洲药物管理局（EMA）批准上市，2015 年8 月27 日获得美国食品药物管理局（FDA）批准上市，2016 年1 月22 日获得日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，2018 年7 月31 日获得我国国家药品监督管理局（NMPA）的批准在国内上市，商品名为瑞百安，适应证为治疗成人或12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症以及治疗成人动脉粥样硬化性心血管病，以降低心肌梗死、中风和冠状动脉血运重建的风险。
依洛尤单抗是一种人单克隆IgG2 抗体，为一种PCSK9抑制剂，可选择性地与PCSK9 结合，阻止血液中的PCSK9 与肝细胞表面的LDLR结合，从而阻止PCSK9 介导的LDLR降解，并使LDLR顺利循环回到肝细胞表面。依洛尤单抗通过抑制PCSK9 与LDLR的结合，增加了LDLR的数量，从而清除血液中的LDL-C 。
图片出自参考来源1
依洛尤单抗与PCSK9 的结合可表现出非线性动力学特性，在剂量＜140 mg时最为显著。健康受试者单次皮下注射依洛尤单抗剂量为140 mg或420 mg后，3～4 d 可达到最高血药浓度，其绝 对生物利用度为72%；当皮下注射依洛尤单抗剂量≥140 mg时，药物的暴露与剂量的增加呈正相关。单次静脉注射依洛尤单抗420mg后，其稳态分布容积为（3.3±0.5）L，表明依洛尤单抗组织分布有限；其平均系统清除率为（12±2）mL/h，反映机体清除依洛尤单抗的能力较强。依洛尤单抗在140 mg，q2w（每两周一次）或420 mg，q4w（每四周一次）的给药剂量下，血清谷浓度有2～3 倍的蓄积，最小血药浓度（cmin）分别为（7.21±6.6）μg/mL 和（11.2±10.8）μg/mL；给药12 周后其血清谷浓度接近稳定状态，依洛尤单抗消除的有效半衰期为11～17 d。
2017年'FOURIER研究'首次证实了依洛尤单抗显著的降脂及心血管保护作用，《2018年AHA血脂管理指南》推荐：在极高危动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者中，降脂治疗不达标时，应用PCSK9抑制剂进行治疗，可以改善患者预后，减少心血管事件发生。临床试验的数据证实了依洛尤单抗在动脉粥样硬化性心血管疾病治疗中的获益，为其上市提供了直接的循证医学证据，而上市后依洛尤单抗在临床实践即真实世界中的应用情况对于进一步评估其临床获益与风险则具有更加重要的意义，尤其对临床医师掌握依洛尤单抗的安全性及有效性具有重要的作用。
1、用于原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常的疗效
（1）单独用药。1 项由 406 例受试者（2.6 mmol/L< LDL-C＜4.9 mmol/L）参与的随机、双盲 、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验（MENDEL，NCT01375777）研究发现，与安慰剂组和依折麦布片组比较，当依洛尤单抗给药剂量为70 mg，q2w时，依洛尤单抗组患者的LDL-C水平显著降低；当依洛尤单抗给药剂量为105mg 或140 mg，q2w时，依洛尤单抗组患者的 PCSK9水平降低更显著，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平显著增加，三酰甘油（TG）含量轻微减少；同时，依洛尤单抗组、安慰剂组和依折麦布片组患者的治疗突发事件发生率无显著差异。另外1项国际性多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（MENDEL-2，NCT01763827）发现，用药12周时，口服安慰剂（qd）和依洛尤单抗皮下注射 140 mg（q2w）组患者的 LDL-C 水平降低了57%，口服安慰剂（qd）和依洛尤单抗皮下注射 420 mg（q4w）组患者的 LDL-C 水平降低了56.1%，其 LDL-C降低水平分别比依折麦布（qd）和安慰剂皮下注射（q2w）组高 39.2%和 37.5%；同时，与依折麦布（qd）和安慰剂皮下注射（q2w）组比较，依洛尤单抗还可显著降低载脂蛋白B（ApoB）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、胆固醇（TC）/HDL-C、ApoB/ （载脂蛋白 A1）ApoA1、脂蛋白 a[ Lp（a）] 和 TG 的水平，显著增加 HDL-C的水平。
（2）联合他汀类药物。对于有 CVD 风险的患者，高剂量的他汀类药物治疗未必能取得最 佳疗效（LDL-C＜1.81 mmol/L）。因此，他汀类药物联合依洛尤单抗用药已成为调节血脂的有效策略。多个Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中，有 CVD 风险的患者在接受一段时间的他汀类药物降血脂治疗后，再联用依洛尤单抗，结果其体内的 LDL-C 水平均能得到进一步降低。尤其是对服用了高剂量他汀类药物（如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀）仍不能有效降低 LDL-C水平的患者来说，依洛尤单抗将是一种有效治疗药物。对于CVD高风险的血脂异常患者，在接受一段时间的他汀类药物降血脂治疗后，联用依洛尤单抗能进一步降低LDL-C水平。
（3）联合他汀类药物和依折麦布片用药。在结束依洛尤单抗母试验后，完成Ⅱ期临床试验的患者可被纳入OSLER-1 研究，完成Ⅲ期临床试验的患者可被纳入OSLER-2 研究。OSLER-1和 OSLER-2研究表明，与标准治疗组比较，联合治疗组治疗 12周可使患者LDL-C水平降低 61%，1年CVD风险降低53％。OSLER-1 研究 2 年结果证实，依洛尤单抗治疗2年持续有效，且安全性和耐受性良好。OSLER-1研究 4年结果表明，依洛尤单抗可显著降低血脂异常患者的 LDL-C水平及 CVD风险，让患者获益长达 4年，同时其安全性、耐受性良好。作为目前最长时间的PCSK9抑制剂临床试验，该研究进一步验证了依洛尤单抗能安全、有效、长期地改善CVD患者的预后。
2、用于他汀类药物不耐受患者的疗效
研究报道，多达10%～20%的患者对他汀类药物不耐受，这主要是由该类药物肌肉相关的不良反应造成的，而依洛尤单抗将成为他汀类药物不耐受患者治疗高胆固醇血症的有效药物。1 项由 160例他汀类药物不耐受患者参与的Ⅱ期临床试验结果显示，依洛尤单抗能显著降低该类患者的LDL-C水平。一项多中心、随机、双盲、对照的Ⅲ期临床试验（GAUSS-2，NCT01763905）结果表明依洛尤单抗降低LDL-C的效果优于依折麦布片；另外，依洛尤单抗组还显著降低了患者 ApoB、non-HDL-C、TC/HDL-C、ApoB/ApoA1 和 Lp（a）水平。与依折麦布片组比较，依洛尤单抗组患者的 ApoB 和 Lp（a）水平分别降低了 43.1%～45.8%和 22.1%～27%。
3、用于杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）的疗效
研究表明，依洛尤单抗对 HeFH 和 HoFH 这两种家族遗传病也显示出良好的治疗效果。HeFH是最常见的一种家族遗传病，往往导致较高的早发性 CVD 发病率和病死率，且传统的降脂药物不能使 HeFH 患者的 LDL-C 水平降到理想程度。对 329例HeFH患者的研究发现，患者在接受依洛尤单抗（140 mg，q2w 或 420 mg，q4w）治疗12周后，LDL-C水平均显著降低达 60%左右，且耐受性良好，发生不良反应的概率极低；另外，与安慰剂组比较，依洛尤单抗组（140 mg，q2w或 420 mg，q4w）还显著降低了患者的 ApoB、Lp（a）、TG、non-HDL-C、TC/HDL-C、ApoB/ApoA1的水平，升高了 HDL-C和 ApoA1的水平。
4、用于纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）的疗效
HoFH 是一种伴随 LDLR 功能受损的、罕见且严重的遗传性 CVD，可导致体内 LDL-C 水平升高，加速了CVD 的发展。1项研究对象为 50例（年龄≥12岁）HoFH患者的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验（TESLA，NCT01588496）研究表明，依洛尤单抗对HoFH患者具有良好的耐受性，为降低该类患者 LDL-C水平提供了有效选择。不过，该研究也指出对于携带 2个 LDL受体突变基因（LDL受体功能丧失）的患者，依洛尤单抗治疗无效。另一项以 106例 HoFH患者（年龄≥12岁）为研究对象，包括 34 例接受 LDL 血浆清除治疗的患者的临床试验发现HoFH患者长期使用依洛尤单抗具有持续的降血脂作用。
5、降低确诊CVD患者的心血管风险
1项研究对象为27 564 例CVD患者，其中 81%为心肌梗死患者，19%为非出血性卒中患者，13%为有症状的外周动脉疾病患者的随机、双盲、安慰剂对照研究（FOURIER，NCT01764633）表明，在他汀类药物治疗的背景下，依洛尤单抗可将CVD 患者的 LDL-C 水平降低到目标值以下，并能显著降低心血管事件发生率。
近期，有研究通过评估依洛尤单抗在更大规模汇总样本、更多额外亚群中的影响拓展了既往研究结果，进一步肯定了依洛尤单抗治疗无论种族均可带来一致的显著LDL-C水平降低。而值得我们中国医生和患者关注的是，有2型糖尿病的亚洲受试者应用依洛尤单抗LDL-C降低最为显著，使95.1%的患者实现LDL-C＜70 mg/dl，86. 9%的患者LDL-C降低≥50%。此外，在所有安慰剂对照研究的汇总分析、所有依折麦布对照研究的汇总分析、他汀不耐受人群、高胆固醇血症/混合型血脂异常（安慰剂或依折麦布对照）人群中，亚裔受试者均从数值上显示出更高的LDL-C达标率（无论＜70 mg/dl或降幅≥50%）。这对目前我国心血管疾病患者尤其是极/超高危患者LDL-C达标率远不够理想的现状而言，无疑是一个好消息。随着研究的进一步分析，我们相信依洛尤单抗的适应证会越来越宽，为越来越多心血管患者带来曙。
参考资料
[1]陈文文,李振山,刘妍妍,耿涛,刘燕琳,党和勤,景彩.PCSK9抑制剂依洛尤单抗在降低心血管事件风险中的研究进展[J].中国医院药学杂志,2020,40(03):344-348.
[2]刘东华,李祥鹏,徐龙,杨雪,李静,曲海军,邢晓敏,程绍远,张斌,王攀峰,荆凡波.新型降脂药PCSK9抑制剂依洛尤单抗的研究进展[J].中国药房,2020,31(23):2938-2944.