王若光教授专题之［出生缺陷］（42）Toriello-Carey综合征

2018.1.14

何学莲 武汉儿童医院：

王老师，您好！您看看这个孩子考虑什么疾病？谢谢。孩子发育迟缓，喂养困难，先天性心脏病。

王若光教授-若光医学研究中心：

从表型特征来看，发育迟缓，小颌，先天性心脏病，吞咽喂养困难（Robin序列征），符合这些表型的遗传病考虑：Toriello-Carey综合征。

Robin序列征

小颌，舌下垂，软腭裂；原发缺陷-早期下颌发育不良。

Robin序列征是指宫内孕9周前胎儿下颌区发育不良而引发后续发育一系列的原发缺陷。由于发育中舌位置后移，破坏更靠后的腭瓣间闭合，而腭瓣须“长过”舌部后，与腮后部中线闭合而形成完整结构。研究证实，早期腭区的下颌骨后移为原发异常因素，导致后部气道堵塞，引发缺氧、肺心病、生长停止和大脑损伤。

Robin序列征可能由胚胎期宫内机械性压迫引起，即在腭闭合前，下颌由于受挤压而限制了其正常发育。但临床上Robin序列征又往往是多发畸形综合征的表型之一。

Robin序列征也可以单独发生于正常个体，如能克服早期呼吸道堵塞，则预后很好。

Toriello-Carey综合征

表型特征[1]

产后生长发育迟缓。肌张力减低，智力障碍。

产后小头畸形，囟门大；内眦距宽（内侧眼角向两侧侧移），睑裂小；小鼻，鼻孔前倾，鼻梁低；腭裂，黏膜下腭裂，小颌；耳畸形，颈背侧皮肤过多。

心血管先天缺陷，如房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭、肺动脉瓣膜狭窄、左心发育不良、二尖瓣闭锁、右心双出口伴B-型不规则主动脉弓、心肌病和心内膜纤维化。

胼胝体缺失或发育不良。

喉部或咽下部缺陷，气管软化，短指（趾），隐睾。

Robin序列征以及喉/咽下部畸形引起阻塞性呼吸暂停，导致严重的呼吸道并发症。

偶见：脑室扩张，Dandy-Walker畸形，小脑发育不良，脑积水，脑电图异常，语言能力发育迟缓，传导性及感觉性耳聋，头发稀少、细，手背皮肤角化过度，睑裂下斜，13对肋骨，椎骨畸形，锁骨畸形，指甲发育异常，足内翻，足外翻，内收趾，关节活动过度，第一趾和第二趾间距过大，胸腔小，鸡胸，输尿管骨盆段阻塞，脐突出，Hirschsprung病，小阴茎，肛门前移。

Hirschsprung病

Hirschsprung病（先天性巨结肠症），是由于部分结肠神经节细胞缺失，因此导致无法放松。属先天性紊乱，结果是慢性便秘，腹部膨胀。虽然可以通过外科手术来治疗，但仍有一定死亡率。是多种遗传综合征的临床表型之一。

遗传机制

目前未明。McGoey等[2]报告认为是常染色体隐性遗传。mcgoey等[3]报告与染色体微重复3q29和从父系遗传平衡易位引起6p25缺失相关，t（3；6）（q29；p25.1）。

该病例芯片检测报告显示3号染色体q25.1区带1.43Mb重复，包括了相关基因，但检索意义未明。但该检查报告涉及的基因可能提示了与表型的相关性，但这些基因哪一个基因为主或这些基因共同致病，需要进一步明确。这是一个值得进行基因功能研究的病例。

预后

出生后3月~3年内大部分死亡，均有发育迟缓。

参考文献：

[1] Toriello, H. V., Carey, J. C., Addor, M.-C., Allen, W., Burke, L., Chun, N., Dobyns, W., Elias, E., Gallagher, R., Hordijk, R., Hoyme, G., Irons, M., and 13 others. Toriello-Carey syndrome: delineation and review. Am. J. Med. Genet. 123A: 84-90, 2003.

[2] Toriello, H. V., Carey, J. C., Addor, M.-C., Allen, W., Burke, L., Chun, N., Dobyns, W., Elias, E., Gallagher, R., Hordijk, R., Hoyme, G., Irons, M., and 13 others. Toriello-Carey syndrome: delineation and review. Am. J. Med. Genet. 123A: 84-90, 2003.

[3]McGoey, R., Varma, A., Lacassie, Y. Siblings with phenotypic overlap with Toriello-Carey syndrome and complex cytogenetic imbalances including 3q29 microduplication and 6p25 microdeletion: review of the literature and additional evidence for genetic heterogeneity. Am. J. Med. Genet. 152A: 3068-3073, 2010.