【人物与科研】南工大胡绪红课题组：铜催化β−联烯基硅烷与三级C(sp3)−H键的氧化交叉偶联反应合成1,3-二烯烃
导语
随着近代石油化工的快速发展，官能化共轭二烯被广泛应用于医药、高分子聚合材料和有机合成领域中。其中，以联烯为反应底物的C−H键双烯化反应是合成官能化共轭二烯烃最为有效的方法之一。目前，该领域大多局限于贵重金属催化C(sp2)−H键双烯化反应。南京工业大学胡绪红课题组基于自由基氧化偶联策略，实现了β−联烯基硅烷与三级C(sp3)−H键的交叉偶联反应合成1,3-二烯烃，相关成果发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02112）。
胡绪红教授课题组合影
胡绪红教授简介
胡绪红教授，2004年本科毕业于中国农业大学，随后保送至南开大学元素有机化学研究所攻读硕士学位（导师：杨华铮教授），2012年在新加坡南洋理工大学获得博士学位（导师：Teck-Peng Loh教授），并继续从事博士后研究，2016年底以第二高层次人才被引进到南京工业大学，任职教授；主要研究方向为廉价过渡金属催化碳氢键官能化反应和自由基氧化偶联反应等；已在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.、Chin. Chem. Lett.等权威期刊发表SCI研究论文20余篇，申请与授权发明专利6项；多篇论文被JACS、Synfacts、Organic Chemistry Portal等亮点评述，并荣获南京市第十二届自然科学优秀学术论文奖；2017年入选江苏省“双创博士”，2018年获南京留学人员科技创新项目择优资助，主持并完成国家和江苏省自然科学基金各一项。
前沿科研成果
铜催化β−联烯基硅烷与三级C(sp3)−H键的氧化交叉偶联反应合成1,3-二烯烃
联烯，由于其累积双烯体系的结构特点，具有独特的反应活性。近年来，随着过渡金属催化反应的蓬勃发展，联烯化合物被广泛应用于各类交叉偶联反应中，例如烯基化、烯丙基化、双烯化反应和环化反应。这大大地增加了联烯的合成应用价值。其中，过渡金属催化联烯的碳官能化反应制备高附加值的共轭二烯烃，是一种较为高效的化学转化。近年来，Glorius、傅尧、Kapur、Volla等课题组采用C−H键活化策略，在过渡金属铑或钴的催化下，分别实现了苯基或烯基C(sp2)−H键的双烯化反应（图 1a）。虽然这些方法能在C(sp2)−H上区域选择性地引入双烯官能团，但基于联烯的C(sp3)−H键的双烯化反应，还未曾报道。自1954年Haszeldine首次报道三氟甲基自由基对联烯的加成反应以来，基于联烯的自由基化学受到了越来越多化学家的关注。碳自由基对联烯的加成，存在着化学、区域和立体选择性等挑战，发展比较缓慢。此外，该过程往往只能得到加成或环化的单烯烃产物（图 1b）。
近年来，作者系统地研究了廉价过渡金属催化自由基氧化偶联反应，先后报道了铜或铁催化α-取代丙二酸二酯与烯烃或炔烃的交叉偶联反应（Org. Lett. 2018, 20, 4032；Org. Lett. 2019, 21, 1607；Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 9706）。在此基础上，作者以联烯和叔烷烃为反应底物，设想碳自由基进攻联烯的碳2位，会产生较稳定的烯丙基自由基中间体，进一步发生氧化加成和β-消除，从而高效高选择性地合成叔烷基取代的1,3-二烯烃衍生物（图1c）。
图1. 联烯的碳官能化反应
（图片来源：Organic Letters）
作者以β−联烯基硅烷和商品化的甲基丙二酸二乙酯为模板底物，进行了条件筛选，发现以廉价的CuBr2为催化剂，DTBP为氧化剂，无需昂贵的配体和其它添加剂，能以70%的最佳收率得到目标产物。 作者首先考察了β−联烯基硅烷的适用范围。如表1所示，在苯基的不同位点引入各种取代基，如卤素、氰基、硝基、酯基等，都能兼容该化学转化，且以中等至良好的收率得到目标产物。此外，在联烯的另一侧引入其它取代基，能以较好的立体选择性得到三取代的1,3-二烯烃衍生物。
表1. 联烯的适用范围
（图片来源：Organic Letters）
接着，作者考察了含有吸电子官能团的叔烷烃的底物范围（表2）。各种α-烷基取代的丙二酸二酯，都能顺利地参与该偶联反应。值得注意的是，底物存在着其它竞争的反应位点，即含有能够参与氢原子转移过程的C(sp3)−H键，包括苄位、其它叔碳位、羰基的α位、氧原子的邻位等，都以专一的区域选择性得到目标产物。此外，除酯基之外，含有其它吸电子基团（如氰基、羰基、磺酰基）的叔烷烃也适用于该反应。
表2. 叔烷烃的适用范围
（图片来源：Organic Letters）
随后，作者对产物进行了一系列的衍生化实验（图2）。产物丁二烯与不同亲双烯体（如N-苯基马来酰亚胺、马来酸酐和四氰基乙烯）发生分子间Diels-Alder反应，有效地构建了各种环己烯衍生物。路易斯酸介导的分子内环化反应还可以制备茚骨架。
图2. 产物的衍生化实验
（图片来源：Organic Letters）
最后，作者探究了铜催化β−联烯基硅烷与三级C(sp3)−H键的交叉偶联反应机理（图3）。自由基捕获实验证实了叔碳自由基为该过程的关键中间体。首先，DTBP发生裂解后，与2a发生氢原子转移过程后产生叔碳自由基A，随后依次发生自由基加成、单电子氧化和β-Si消除，产生目标产物3aa。其中，tBuO-离子协助了β-Si消除，作者通过GC-MS证实了副产物TMSOtBu的产生。值得一提的是，中间体B中碳自由基除了处于烯丙位外，还处于苄位上，这对碳自由基的稳定性起到了至关重要的作用。
图3. 可能的反应机理
（图片来源：Organic Letters）
总之，南京工业大学团队报道了铜催化亲核试剂间的交叉偶联反应，拓展了β−联烯基硅烷作为传统的亲核试剂在自由基化学领域的应用，实现了联烯与叔烷烃的氧化偶联反应，为合成多官能化1,3-二烯烃提供了一种独特有效的方法。产物的进一步衍生化实验，为该反应的后续应用奠定了一定的理论基础。
这一成果近期发表在Organic Letters上，论文的第一作者为2018级硕士生单其超，通讯作者为胡绪红教授。研究工作得到了国家自然科学基金委，江苏省科技厅和南京工业大学高层次人才启动基金的资助。