奥拉帕尼显著提高mCRPC亚组的总生存期

与恩杂鲁胺（enzalutamide，Xtandi）或阿比特龙（abiraterone，Zytiga）加强的松（prednisone）相比，奥拉帕尼（olaparib，Lynparza）可显著延长转移性去势难治性前列腺癌（mCRPC）患者的总生存期（OS），这些患者的肿瘤至少有BRCA1、BRCA2，或ATM改变中的一个，且之前使用下一代激素类药物治疗的过程中，其疾病发生进展。

特别是，尽管从对照疗法到奥拉帕尼疗法有很大的交叉，但奥拉帕尼疗法的死亡风险比对照疗法低31%。

在2020年的ESMO虚拟大会上展示了该随机、非盲三期PROfound试验（NCT02987543）的最新发现，并同时发表在《新英格兰医学杂志》上。

“探索性分析表明BRCA突变患者获得的益处最大，可能需要更多的试验来进一步描绘PARP反应的基因组指标，尤其是那些基因改变较少的患者。”西班牙巴塞罗那瓦尔德希布伦肿瘤研究所和瓦尔德希布伦大学医院医学博士Joaquin Mateo博士，在大会上介绍最新OS发现时说。

他补充道：“PROfound试验是首个前瞻性地证明前列腺癌分子亚群总生存期提高的随机试验，支持在日常临床实践中进行基因组检测。”

奥拉帕尼的中位OS优于对照疗法，其中A组（19.1个月vs 14.7个月；HR，0.69；95%CI，0.50-0.97；P=.02）和B组（14.1个月对11.5个月；HR，0.96；95%CI，0.63-1.49）。

交叉调整分析包括对照组131名患者中的86名（66%）转为接受奥拉帕尼治疗，包括A组的56名（67%）患者。如果患者有射线检测的疾病进展，没有其他后续的抗癌疗法，先前疗法的任何毒性等级为1，且同意继续试验计划，则有资格进行交叉治疗。

调整向奥拉帕尼交叉的敏感性分析显示，A组的死亡风险比为0.42（95%CI，0.19-0.91），B组的死亡风险比为0.83（95%CI，0.11-5.98）。此外，分析显示，试验总体人群的死亡风险比为0.55（95%CI，0.29-1.06）。

交叉患者接受奥拉帕尼治疗的中位持续时间为4.8个月，接受对照治疗的中位持续时间为3.9个月。研究人员指出，这是一个研究人员评估的终点，可能意味着结果有可能会受到报告偏差的影响。他们写道：“从对照治疗转移到奥拉帕尼治疗的患者接触奥拉帕尼的中位持续时间（4.8个月）短于随机分配到奥拉帕尼治疗的患者（7.6个月）。因此，病程中，早期使用奥拉帕尼治疗可能比后期使用奥拉帕尼更有优势。”

奥拉帕尼的安全性与初步分析的结果一致。在长时间用药期间，未观察到累积毒性作用。

奥拉帕尼组和转移接受奥拉帕尼治疗的患者中最常见的不良反应是贫血（39%）、恶心（36%）和疲劳或乏力（32%）。7%的患者因贫血而中止奥拉帕尼治疗，各有1%的患者因中性粒细胞减少症、血小板减少症、恶心、呕吐、或疲劳或乏力而停止治疗。

PROfound试验招募了转移性去势难治性前列腺癌患者，这些患者15个预设基因中至少有1个发生改变，在同源重组修复（HRR）中有直接或间接的作用，且之前使用下一代激素类药物治疗的过程中，其疾病发生进展。

A组（n=245）患者至少有BRCA1、BRCA2或ATM改变中的一个，而B组（n=142）患者在其他12个预设基因中至少有一个改变。

患者按2:1被随机分为两组，接受奥拉帕尼治疗或接受医生选择的恩杂鲁胺或阿比特龙治疗。在A组中，162名患者接受300mg奥拉帕尼，每天两次，83名患者接受对照治疗。在B组中，94例患者接受相同的奥拉帕尼方案，48例患者在对照组。

根据盲法独立中心评审，主要终点是A组中基于图像的无进展生存期（PFS）。

A组中，奥拉帕尼组基于图像的PFS明显长于对照组（中位数，7.4个月vs.3.6个月；HR，0.34；95%CI，0.25-0.47；P<.001）。在最初分析中，确定客观缓解率和疼痛进展时间也观察到了显著的改善。

“PROfound试验是mCRPC的首个阳性3期PARP抑制剂试验，达到了延长无进展生存期的主要终点。”Mateo博士说，并补充说，这些数据支持FDA对奥拉帕尼在这种场景下的批准。

参考文献：

https://www.cancernetwork.com/view/olaparib-significantly-improves-os-in-mcrpc-subgroup