Hyper-CVAD与奥法木单抗联合疗法对Ph阴性CD20阳性B细胞急性淋巴细胞白血病患者疗效显著

一项二期临床试验的结果显示，Hyper-CVAD方案联合奥法木单抗（阿泽拉）可以成为治疗成人费城染色体Ph阴性CD20阳性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）的一种安全且有效的一线疗法。

“在这项单组二期研究中，奥法木单抗与Hyper-CVAD方案联合治疗可以使大量Ph阴性CD20阳性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）成年患者得到持久缓解和长期生存...”由医学博士Elias Jabbour领导的研究团队这样写道。“并且，Hyper-CVAD方案联合奥法木单抗的毒副作用与单独采用Hyper-CVAD方案或者Hyper-CVAD方案与利妥昔单抗（美罗华）联合的毒副作用类似，骨髓抑制和感染是最常见的并发症。”

筛选出的72名病人中，69位参加了这项研究，接受治疗。其中67名病人（97%）患B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL），2名病人患B细胞淋巴母细胞性淋巴瘤。患者的中位年龄为41岁（32-50岁），33名患者（48%）被认为是青少年或青年。大多数患者为男性（40%），大多数患者的ECOG评分为0或1（90%）。

中位随访44个月（四分间距，26-53），46名患者（67%）存活，37名患者（54%）存活并处于首次完全缓解期（CR）。1例（1%）在诱导治疗期间死亡，10例（14%）死于完全缓解期（CR），21例（30%）出现形态复发。此外，12例（17%）患者死于进展性疾病，9例（13%）复发后仍存活。

从完全缓解期（CR）到复发的中位时间是15个月（四分间距，10-25），中位无事件生存期（EFS）为51个月（95%CI，44-未达到[NR]）。估计4年EFS率为59%（95%CI，48%-73%）。中位总生存期（OS）尚未达到（95%CI，65-NR），但4年OS率为68%（95%CI，58%-81%）。

对43例患者子集的骨髓样本进行事后探索性分子分析，对其中40例诊断样本的拷贝数改变进行分析，对其中33例患者的样本进行RNA测序或Archer FusionPlex ALL分析。

在RNA测序分析中发现，9名患者（27%）的基因表达谱与Ph样淋巴细胞白血病一致，其中6名患者发生基因融合，包括2名P2RY8–CRLF2和1名IGH–CRLF2、BCR–FGFR1、ZCCH7–PAX5和ATF71P-PDGFRB。37例患者有基因组改变，最常见的改变包括CDKN2A或CDKN2B缺失（49%）、VPREB1缺失（35%）和IKZF1缺失（30%）、PAX5改变（23%）、TP53点突变（14%）和JAK2突变（9%）。IKZF1缺失和外显子4-7缺失通常被认为具有显性负效应，在7例患者（16%）中被发现。

在事后亚组分析中，青少年和青年的4年EFS为69%（95%CI，54%-87%），而40岁或以上患者为51%（95%CI，37%-71%）（P=.32）。年轻组4年OS为74%（95%CI，60%-91%），而年长组为63%（95%CI，49%-81%；P=.41）。55岁或以上患者的4年EFS为38%（95%CI，16%-87%），4年OS为56%（95%CI，32%-100%）。

Ph样淋巴细胞白血病患者的4年EFS为56%（95%CI，31%-100%）；无Ph样表达的患者4年EFS为58%（95%CI，42%-82%）（P=.61）。他们的4年OS分别为40%（95%CI，17%-94%）和69%（95%CI，53%-91%；P=.12）。CD20表达为1%到19%的患者与CD20表达为20%及以上的患者，EFS和OS的表现相似（EFS：P=.89；OS：P=.31）。

化疗1个疗程后，早期微小残留病（MRD）阴性患者的OS为77%（95%CI，65%-91%），而MRD阳性患者第一个化疗疗程后的OS为51%（95%CI，33%-77%）（P=.06）。唯一与EFS和OS结果较差相关的分子异常是JAK2突变，其EFS的危险比（HR）为4.71（95%CI，1.50-14.82；P=0.0081），其OS的HR为8.06（95%CI，2.23-29.16；P=.0014）。IKZF1缺失外显子4-7对于EFS（HR，1.48；95%CI，0.58-3.75；P=.41）和OS（HR，2.59；95%CI，0.96-6.94；P=.059）没有显著的影响。

参与这项研究的69名患者中，65名患者未接受过治疗，可以评估总体疗效。其中64名患者接受诱导化疗并进入缓解期；64名患者出现CR，1名患者出现血小板不完全恢复的CR。此外，2名患者需要2个疗程才能达到CR。1名患者在诱导治疗期间死于感染性休克。

化疗第一个疗程后，MRD阴性患者的CR率为63%，总CR率为93%。与无Ph样病变的患者相比，Ph样ALL患者诱导化疗后MRD阴性率显著降低（P=.020）。IKZF1外显子4-7缺失是预测MRD阴性的唯一分子特征，因为缺失IKZF1外显子4-7的患者在诱导化疗后均无MRD阴性表现（P=.041）。

在一项为期6个月的事后标志性分析中，研究者评估了第一次CR中HSCT的效果，患者是否进行过HSCT，对EFS（HR，0.93；95%CI，0.35-2.44；P=.88）或OS（HR，1.23；95%CI，0.41-2.70；P=.71）没有影响。无HSCT者4年EFS为46%（95%CI，55%-84%），4年OS为68%（95%CI，55%-84%）。

总的来说，该方案的耐受性良好，大多数不良事件（AEs）严重程度为1级或2级。研究中平均进行8个疗程的强化化疗（IQR，4.5-8），35名患者（51%）完成了本研究计划的所有8个疗程。青少年和青年接受的平均疗程数为8个（IQR，6-8次），而40岁或40岁以上的患者为6个（IQR，4-8个）。

最常见的3/4级非血液不良事件是感染，在诱导期发生35例（54%），巩固期发生53例（78%）。15名青少年和青年（47%）和20名（61%）年长组成员发生3/4级感染。3/4级不良事件也在40岁或40岁以上的年长组中比年轻组中更常见，尤其是高血糖（72%对24%）、高胆红素血症（31%对15%）、低蛋白血症（28%对3%）和低钠血症（28%对3%）。

1例52岁的患者在诱导期间死于感染性并发症，30天死亡率为2%。10名患者（14%）因败血症死于CR期间，包括2例（3%）心脏骤停，5例（7%）与HSCT相关的并发症，2例（3%）与治疗相关的急性髓系白血病。3例感染相关死亡均发生在40岁或40岁以上的患者中，但没有死亡病例被认为与奥法木单抗或标准化疗有关。

这项开放性研究是在美国MD安德森癌症中心进行的，研究对象是新近诊断为Ph阴性CD20阳性B细胞淋巴细胞白血病或B细胞淋巴母细胞淋巴瘤的患者。要符合条件，患者必须未接受过治疗或接受过一个疗程的诱导化疗，ECOG评分为2或更少，肝肾功能正常，心功能正常。如果患者有t（9;22）（q32;q11.2）易位、活性或共发性恶性肿瘤、预期寿命少于12个月、正患有不受控制的感染或肝脏、胆道疾病，则将患者排除在研究之外；而患有Gilbert综合征、无症状胆囊结石、肝转移，或稳定的慢性肝病符合条件。6个月内有临床意义的脑血管疾病史或正呈现此类疾病症状的患者也不符合本研究的要求。

患者接受Hyper-CVAD方案治疗达到8个诱导和巩固周期，交替使用大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷。在第1、3疗程的第1、11天，第2、4疗程的第1、8天，给患者使用奥法木单抗。第一次给药的剂量是300毫克静脉注射，之后每次用药剂量都是2000mg。

参考文献：

https://www.targetedonc.com/view/hyper-cvad-plus-ofatumumab-demonstrates-activity-in-ph-negative-cd20-positive-b-cell-all