90%的肺癌患者都不知道还有这些方案延长生存期！
靶向药物的发展，是人类与肿瘤斗争史上一个重要的里程碑，目前靶向治疗已经成为多种肿瘤领域重要的治疗方式，也成为了很多肺癌患者的治疗选择。
幸运的是，靶向药的出现显著提高了肺癌患者的生存率。但不幸的是，靶向药都会不可避免的产生耐药性。
一旦出现耐药，药物的抗肿瘤作用就明显下降，也就意味着这种药物的陪伴可能走到了尽头，不得不选择新的药物。尤其是当第三代药出现耐药后，癌症患者对于新药的期待就更加强烈。
目前关于肺癌常用的三代靶向药有EGFR抑制剂—奥希替尼，ALK抑制剂—劳拉替尼，今天，我们就讲一讲关于这两种药物耐药后的解决攻略。
随着奥希替尼（AZD9291）在国内的上市以及进入医保，该药已经造福了越来越多的中国患者，但同时也有越来越多的肺癌患者出现了针对奥希替尼的耐药。
奥希替尼是否耐药，疾病是否进展，临床上还是要以影像学为准，当可测量病灶增大超过20%或出现了新的转移灶时，才能认为是耐药。
很多病友再出现体力下降、症状加重、肿瘤标志物升高等情况时，就盲目的认为是耐药的原因，自行停药或者更换方案，是不正确的。
奥希替尼的耐药机制是非常复杂的，从已知的研究中可将耐药的机制分为三类：
第一类：EGFR二次突变，包括C797S突变、T790M突变以及其他罕见突变。
第二类：旁路激活，包括MET扩增、胰岛素样生长因子（IGF）上调、HER2扩增等。
第三类：组织学转化，主要指非小细胞肺癌向小细胞肺癌(SCLC)转化。
随着新一代测序基因技术的发展，奥希替尼耐药的机制不断被阐明，但目前还没有建立针对抗奥希替尼患者的标准治疗方案，难道真的到山穷水尽的地步了吗？
其实没那么糟糕，我们接着往下看。
奥希替尼耐药机制复杂，第四代靶向药物还没有问世，肺癌的治疗之路仍然任重而道远，但这绝不是肺癌治疗的终点，下面几种方式可积极的应对奥希替尼耐药：
第1招：再次进行基因检测
奥希替尼的耐药机制有很多，没有一个绝对占多数的机制，因此不能盲目复制别人的治疗方案，最好自己再做一次基因检测！因为找到奥希替尼耐药的真正原因，才能在下一步的治疗中有游刃有余。
第2招：联合用药各显神通
现有研究表明，奥希替尼无论一线或二线用药，基因突变频率都比较低，没有主流的基因变异。但其中耐药后MET扩增和C797S突变占比最多，后续治疗方案也应主要集中于克服这两种基因突变，而处理方法主要是联合用药：
1.针对MET扩增
建议奥希替尼联合MET抑制剂（如沃利替尼、克唑替尼、卡博替尼、Capmatinib等）。
2.针对EGFR C797S突变
如果是反式突变（发生概率其实不高），可以考虑第一代靶向药联合第三代靶向药；如果是顺式突变，目前还是建议化疗。
3.针对BRAF突变
建议奥希替尼联合BRAF抑制剂（达拉菲尼+曲美替尼）。
4.针对RET突变
可奥希替尼联合卡博替尼进行治疗。
第3招：放化疗方案依旧稳妥
如果患者在耐药之后，找不到相关驱动基因或者是出现无药的基因突变，那么接受化疗是可靠稳妥的治疗方案，如果仅是局部耐药，放疗等局部治疗方案也是可行的。
当疾病快速进展或症状明显时，化疗可控制病情快速进展，至少能为尝试其他试验性治疗方案争取时间。
第4招：免疫治疗不会缺席
尽管二线治疗的数据显示，对于EGFR阳性的非小细胞肺癌患者，PD-1/PD-L1单药治疗的有效率不高。但有研究证实，经历多线靶向治疗、化疗后，肿瘤组织的PD-L1表达可能会提高， PD-L1高表达患者仍可能从免疫治疗中继续获益。
奥希替尼耐药患者在进行肿瘤基因检测的同时，可进行PD-L1免疫组化检查，若结果显示PD-L1表达阳性，且无免疫治疗的禁忌症，也可尝试接受免疫治疗。
ALK突变被称为“钻石突变”，原因是因为可选择的靶向药多，可能获得更多的生存期。但与其他突变的靶向药一样逃脱不了耐药的命运，第三代ALK突变靶向药—劳拉替尼也不例外。
劳拉替尼是一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，劳拉替尼几乎对所有第一、二代ALK靶向药耐药后疾病出现的进展都有显著的疗效。
也就是说，劳拉替尼是第一、二代ALK靶向药物耐药之后的强效保底药物，因而被誉为第三代ALK抑制剂。
ALK抑制剂有高效的应答率，但同时ALK抑制剂的获得性耐药机制同样复杂，已知的有ALK融合基因扩增和激活其他信号通路，如表皮生长因子受体(EGFR)、c‐Kit和KRAS等。那么劳拉替尼出现耐药后应该怎么做呢？
第1招：还是基因检测
ALK重排阳性肺癌的治疗往往需要连续使用第一、第二和第三代ALK抑制剂，但这些药物的敏感性因耐药性不同而不同，患者需要进行个体化治疗。为了达到更好的治疗效果，及时的基因检测是必要的。
如果检测结果显示耐药后仍然存在继发的驱动基因，就是在耐药之后仍然能够找到可以使用靶向药物的靶点，对于这部分患者，可以继续口服靶向药物治疗。
如果是存在L1198F导致的耐药，可以重新用回克唑替尼。
第2招：联合抗血管生成药
在EGFR突变领域，靶向药联合抗血管生成药物贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的研究已经被证实。同样，在ALK突变的患者中也有相关实验正在进行。
第3招：放化疗及免疫治疗
如果基因检测无任何发现，上述办法也无效的情况下，放化疗依旧是比较稳妥的治疗方法。此时可以采用单独化疗、靶向药联合化疗，或免疫联合化疗。
第4招：四代药瑞波替尼进入研发
TPX-0005（Repotrectinib 瑞波替尼）是在研的第四代ALK抑制剂。相比于一代的克唑替尼，TPX-0005对于常见的ALK继发性突变如G1128A、I1171N等的IC50（拮抗剂的半抑制浓度）都低于克唑替尼，敏感性更好，提示该药具备作为耐药后治疗的能力。有兴趣的患者可关注相关方面的新闻，科普君也会及时发布相关的实验招募。
综上，三代药耐药并非“无药可治”，只有明确耐药机理，才是帮助患者在临床上找到生存出路的最佳途径。而且，如果可能，尽量不要等到靶向药耐药出现再考虑换药，现在很多研究，比如联合二甲双胍，抗血管的贝伐单抗，以及靶向和化疗的联合等都有延缓耐药的潜力。也就是在靶向药物吃着很舒服的时候，就应该要未雨绸缪。
同时患者应该积极调整心态，配合治疗，良好的心态将会给您带来更好的疾病获益。
也希望所有的患者朋友，都能理性乐观地对待自己的病情，不急不躁，不恐不惧，勇敢而坚定地抗击病魔，祝您早日康复。
参考文献：
1.Gregorc V，et al. Transl Lung Cancer Res. 2018 Apr;7(Suppl 2):S165-S170.
2.2018 ESMO. Abstract No: LBA51.
3.2018 ESMO. Abstract No: LBA50.
4.EGFR-independent mechanisms of acquired resistance to AZD9291 in EGFR T790M-positive NSCLC patients