【文献快递】伽玛刀放射外科治疗颅内小型动脉瘤

《Journl of Neuroscience in Rural Practice》杂志2021 年1月刊载[12(1):182-184. ]印度昌迪加尔的Postgraduate Institute of Medical Education and Research的Manjul Tripathi, Aman Batish, Sandeep Mohindra撰写的《伽玛刀放射外科治疗颅内小型动脉瘤：何去何从？Gamma Knife Radiosurgery for Berry Aneurysms: Quo Vadis 》（doi: 10.1055/s-0040-1716795. ）。

背景颅内动脉瘤是一种具有显著致死致残率的血管畸形。各种治疗方法都被开发出来，以积极地影响预后，逐渐转向微创治疗。伽玛刀放射外科(GKRS)是一种公认的颅内动静脉畸形(AVMs)的主要治疗方式;然而，从历史上看，它对颅内小的动脉瘤（berry动脉瘤）闭塞的疗效一直是令人沮丧的。目的研究目的旨在探讨放射外科治疗颅内动脉瘤效果差的相关因素。方法回顾性分析GKRS治疗动脉瘤和AVM的疗效差异。结果虽然动脉瘤和动静脉畸形均属于血管畸形，但动脉瘤和动静脉畸形在血管构造、颅内位置、周围邻近、放射敏感性和闭塞潜伏期等方面存在内在差异。主要产生的区别是由于邻近结缔组织间质周围稳定了所照射的病变（The major difference arises because of surrounding neighborhood of connective tissue stroma which stabilizes the irradiated pathology）。结论尽管认为动脉瘤具有放射抵抗性，但在放射外科动物模型上动脉瘤显示出有希望的结果。未来有两种假设的改进:尤其是对未破裂的动脉瘤，血管壁的邻近支持或致敏作用可能改变动脉瘤的自然病程。伽玛刀放射外科(GKRS)在治疗各种颅内畸形，特别是动静脉畸形(AVM)方面做出了范式转变（paradigm shift），使我们的治疗方法对患者更好、更安全、可接受和微创。Steiner等人在1972年成功地用GKRS治疗AVM畸形血管巢，后来随着畸形血管巢闭塞，治疗使颅内动脉瘤消失，GKRS被认为是动脉瘤闭塞的一种潜在的治疗选择。与AVM相关的动脉瘤在近71%的患者中显示(尤其是血流相关的颅内或畸形血管巢后动脉瘤)闭塞，但这是由于AVM闭塞和血流减少造成的。对动脉瘤进行GKRS的假设目标是减小动脉瘤体积和使动脉瘤壁增厚以闭塞动脉瘤。用GKRS治疗颅内小的动脉瘤（berry aneurysms）的结果令人失望。现在是时候（It is high time）了解GKRS对颅内小的动脉瘤的不同疗效以及未来研究方向了。动静脉畸形伽玛刀放射外科治疗后的组织病理学改变放射AVM的尸检标本揭示了不同阶段的组织反应，包括内皮细胞破坏(endothelial destruction)、肉芽组织形成( granulation tissue formation)、继而有梭形细胞浸润(spindle cell infiltration)、疤痕组织替代（scar tissue replacement）和玻璃样变性（hyaline degeneration）。Schneider等发现细胞外基质扩展（extracellular matrix），伴有玻璃样和钙沉积（ hyaline and calcium deposition），V型胶原肥大（hypertrophy of collage type V ），以巩固闭塞过程（consolidate the obliterative process）。在完全闭塞的AVMs中，畸形血管巢被玻璃样瘢痕（hyaline scar ）所取代，只有血管轮廓可被辨认，没有任何可识别的管腔。不完全闭塞的AVM的管腔被纤维蛋白血栓阻塞(图1)。GKRS治疗AVM组织病理改变免疫组化血管壁周围脑实质细胞外改变血管改变玻璃样&钙沉积VI型胶原蛋白增生内皮破坏颗粒化组织形成疤痕组织替代玻璃样变纤维细胞到成纤维细胞的转变平滑肌肌动蛋白活性（+++)>>波形蛋白&肌间线蛋白活性（++）GFAP+S100+>3年完全闭塞<3年不完全闭塞畸形血管巢被变性的玻璃样疤痕组织替代无可识别的管腔不同程度的炎性改变管腔被纤维血栓填充

图1伽玛刀放射外科治疗后动静脉畸形的形态学改变。AVM,动静脉畸形;GFAP,胶质纤维酸性蛋白;伽玛刀放射外科治疗。伽玛刀放射外科治疗动脉瘤后的组织病理学改变动物模型研究建立了兔的颈动脉弹性蛋白酶诱导模型。它们的稳定性已经被长期开放和保持尺寸而不破裂所证明。在一个兔子模型中，Meadowcroft等使用GKRS以50%等剂量线25 Gy的适形辐射剂量治疗动脉瘤，并对这些动脉瘤进行了2年的纵向磁共振成像研究，追踪其大小和形状指数的变化。最后，对处死兔子的动脉瘤进行组织病理学检查。组织病理学回顾(HPR)评估显示内膜下坏死的大小逐渐变小(每月1.7%)，壁增厚(每月0.3%)。观察期间无动脉瘤破裂。一致的形状指数（Consistent shape indices）(整个动脉瘤体积的非球形的平均体积、长径比和等周比[nonsphericity of the average volume, aspect ratio, and isoperimetric ratio of whole aneurysm volume])显示了治疗期间稳定的动脉瘤通畅（patency）和维持最小的破裂风险（maintenance of minimal rupture risk）。动静脉畸形和动脉瘤有什么不同？除了血管壁的不同，不同的结果主要是由病变的周围决定的。当动脉瘤沐浴在脑脊液中时，AVM是脑实质内的结构。AVM周围的结缔组织间质富含梭形细胞和成肌纤维细胞(myofibroblast)。放射外科导致结缔组织间质中肌成纤维细胞的快速激活，并有助于闭塞血管周围的玻璃化。疤痕组织的透明化在动脉动静脉阻塞时起到稳定作用。动脉瘤缺乏结缔组织间质，不能稳定放射外科治疗后发生改变的血管壁。这使得其他血管病变对放射外科治疗相对有抵抗性，因为海绵状血管瘤通常被含铁血黄素环包围，其他血管也有类似的周围环境。我们能照射偶发动脉瘤吗？所有治疗动脉瘤闭塞的方法都有不同程度的侵袭性;因此，对于偶发动脉瘤没有一致的指导方针。很多时候，患者同意在已知所有固有风险的情况下选择谨慎观察。如果发现成功，GKRS可能是偶然发生的未破裂颅内动脉瘤的非侵袭性选择。鉴于偶发动脉瘤伴动静脉畸形的不同的自然病史和死亡率，分析动脉瘤放射外科后的闭塞率仍然是必要的。立体定向放射外科(SRS)可以降低AVM出血的风险，而AVM出血的风险是由边缘剂量、位置、大小、相关异常(如动脉瘤和瘘管)等因素间接驱动的。在出血率为2 - 4%的情况下，直到AVM完全消失，SRS后的出血率似乎没有显著变化。从理论上讲，动脉瘤闭塞的潜伏期必须高于AVM。一个重要的考虑是放射外科后壁变薄和医源性假性动脉瘤形成（iatrogenic pseudo aneurysm formation）的可能性。已有报道三叉神经痛、桥小脑角脑膜瘤在小脑上动脉(SCA)和小脑前下动脉形成假性动脉瘤。另一例患者在GKRS治疗垂体腺瘤(PA)后出现颈内动脉岩段假性动脉瘤（petrous segment of internal carotid artery）。该病人需要高流量的分流术和动脉瘤陷阱（trapping of aneurysm ），并获得了良好的恢复。对于GKRS，由于伽玛刀是一种非均匀的剂量分布，并且血管壁上的一个热点可能导致局灶性弹性变性和管壁弱化（focal elastin degeneration and wall weakening），这种可能性仍然高于其他的放射外科工具。结论GKRS治疗小的动脉瘤的结果可以通过两种假设的改进得到改善:血管壁的邻近支持或致敏作用。动脉瘤附近富含成肌纤维母细胞的蛛网膜下腔浸润可能有助于辐射诱导的纤维化进一步支持腔内炎症（动脉瘤附近富含肌纤维母细胞的蛛网膜下腔浸润可能有助于辐射诱导的纤维化进一步支持腔内炎症）。照射致敏剂也可促进囊壁增厚和腔内闭塞（A sensitizing agent to irradiation may also promote saccular wall thickening and lumen occlusion）。未来以实验室为基础的研究需要寻求决定性的答案。关键信息伽玛刀放射外科导致血管壁增厚、组织病理改变和血管腔线性体积缩小。动脉瘤放射外科治疗的效果不如动静脉畸形那么明显。对于未破裂的颅内囊性动脉瘤（unruptured intracranial saccular aneurysm），伽玛刀放射外科治疗仍然是一种未来可行的微创选择。？