Mannich 反应

Mannich 反应是有活泼氢的羰基化合物与胺（通常为仲胺）及另一组分醛或酮反应得到胺甲基化产物（b-氨基羰基化合物）的多组分反应，可以一次得到两个手性中心。

反应机理：

Mannich反应可由酸或碱催化，第一步是羰基化合物与胺反应生成亚胺离子，亚胺离子可被水，甲醇，乙酸等质子性溶剂稳定。第二步是有活泼氢的羰基化合物亲核进攻亚胺的a-碳，得到最终产物。为了避免有活泼氢的羰基化合物自身偶联，可以采用分步投料的方式先原位生成亚胺离子。在手性催化剂作用下，可以得到高选择性的非対映异构体(反应式2)。

近年来发展了插烯曼尼希反应（vinylogues mannich reaction, VMR）--将烯基醚作为亲核试剂与亚胺反应得到b-羰基化合物。

甲醛与胺反应生成的亚胺离子被称为Eschenmoser’s salt。该亚胺离子与另一分子亲核试剂反应生成的叔胺再与碘甲烷反应生成季胺盐，脱去一分子NH₄I后生成一个a-亚甲基化产物，该反应被用于天然产物Indoxamycin的合成(反应式3)。

反应实例：

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经典实例：

1901年，德国化学家Willstatter首次合成了托品酮19这个化合物，以环庚烷为起始物料，经过卤化、氨解、甲基化、消除等14步反应，总收率仅0.75%。1917年，英国著名等有机化学家Robert Robinson从生源学说出发，以丁二醛、甲胺、丙酮二羧酸为原料，经过Mannich反应，巧妙的一步缩合成环，随后脱羧即可，总收率达到90%，这一反应也被成为Robinson托品酮合成法。至今该方法还是全合成中最经典的反应。1947年，英国科学家罗宾逊因研究生物碱和其他植物制品获诺贝尔化学奖。

参考：

1) H. Lu, R. Wu, H. Cheng, S. Nie, Y. Tang, Y. Gao, Z. Luo, Synthesis, 2015, 47, 1280-1290.

2) Q. Guo, J. C.-G. Zhao, Org. Lett., 2013, 15, 508-511.

3) T. H. Lambert, Org. Chem. Highlights 2014, April 21.

4) Jie Jack Li, Name Reactions: A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications, Arndt-Eistert homologation, page 10-11

5) 黄培强，有机人名反应、试剂与规则，Mannich 反应，page 429-432.

6)https://www.organic-chemistry.org/namedreactions/mannich-reaction.shtm