狼疮肾间质与干燥肾间质的区别
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(教学病例）
31 岁女性，5年前第一次怀孕时诊断为出产后甲状腺功能减退。2年后，第二次怀孕期间，出现蛋白尿和ANA 阳性。当地医生诊断为桥本甲状腺炎并接受治疗。从那时起，偶有高烧、关节痛和手指肿胀。当地医院的实验室检查显示：尿蛋白尿阳性，ANA 阳性（1:10240），抗双链 DNA 抗体 (anti-ds DNA Ab) 400IU/ml，抗史密斯抗体（anti-Sm Ab）>500，高丙种球蛋白血症（4.7g/dl），以及低补活性（CH50，16U/ml）。基于这些临床特征和实验室检查，考虑为SLE，转院诊治。
体检：面部、腿部及手指水肿，雷诺现象阳性
实验室检查：
· BUN 18.6g/dl，Scr 1.3mg/dl ·尿蛋白 4.3g/天，有红细胞管型
· 血红蛋白 12.5g/ µl，白细胞 8900/µl，血小板 21.3 × 104/ µl
· 血总蛋白 9.1g/dl，γ 球蛋白 6.5g/dl，总胆固醇 180mg/dl
· ANA 1:5120，抗 ds DNA Ab >400IU/ml，抗 SS-A 抗体 217.3 (<30)，抗 SS-B 抗体 34.3 (<25)，抗 Sm 抗体 151.3 (<30)，抗心磷脂抗体 (anti-CL Ab) 26U/ml (<10U/ml)，抗β2糖蛋白-I 抗体（抗β2GPI）3.8U/ml (<3.5U/ml)，抗核糖核蛋白抗体（RNP） 185 (<22)，抗甲状腺球蛋白抗体 75.3U/ml (<0.3U/ml)，抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-TPO Ab）4.2U/ml (<0.3U/ml)
· C1q 检测免疫复合物 (IC) 14.5µg/ml (<4.0μg/ml)，CH50 <14IU/ml，类风湿因子 108IU/ml，冷球蛋白试验阴性
· ANCA 、anti-TBM、HBV、HCV阴性，冷球蛋白试验阴性
· 眼科检查有角膜结膜炎
根据这些结果，临床诊断为 SLE 干燥综合征。患者接受静脉注射甲基强的松龙冲击治疗（500mg X 3d，随后口服强的松（60 mg/d），逐步减量。治疗期间水肿和关节痛消失，ANA和抗ds DNA Ab分别下降至 1:1280 和 67.7IU/ml。然而尿蛋白始终保持在3.0 g/d 左右，做肾活检以确定下一步治疗
1
免疫荧光
IgG、IgA、IgM、C1q、C3 和 C4 沿毛细血管及系膜区呈颗粒状沉积。此外，还观察到颗粒状沉积物存在于小管上皮细胞的胞浆、TBM、管周毛细血管壁及小动脉
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光镜
15个肾小球，1个全球硬化，2个有小的新月体，12个小球表现为系膜及毛细血管内增生。间质水肿伴红细胞外渗，高倍下见部分管周毛细血管及TBM破裂。同时间质有弥漫的炎症，多为中性粒细胞（D-chloroacetate-esterase 染色阳性）（见下图），在围绕硬化小球周围的间质区域，也有单核细胞浸润
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电镜
EM：肾小球内，电子致密物沉积于上皮下、内皮下和系膜区。在 TBM、间质血管壁上也观察到电子沉积物（见上图）
Q
诊断与鉴别诊断？
诊断与随访
诊断考虑为
1. LN IV-G （A/C）
2. 管周毛细血管炎（免疫性） 小管间质性肾炎
鉴别诊断：
1.小球病变符合LN的典型改变。原发性 Sjögren 综合征可以有MPGN样的表现，但荧光一般以 IgM、C3为主，而不是 IgG 和 C1q为主
2.间质的主要表现为炎症浸润，进一步观察，发现大部分区域以中性粒细胞为主，且周围有毛细血管壁的破裂及红细胞渗出，考虑为毛细血管炎。而部分围绕硬化小球的区域，浸润细胞以淋巴细胞为主。由于荧光和电镜看到毛细血管壁上有免疫复合物沉积，考虑该毛细血管炎症为免疫介导的
3. LN可以有小管、血管上的免疫复合物沉积，导致间质炎症，浸润的炎症细胞以单核细胞、浆细胞、多形性中性粒细胞为主
4.原发性干燥综合征也会导致小管间质炎症：一种是由细胞介导的、针对小管上皮的免疫，进一步引起小管炎；另一种与冷球蛋白血症、巨球蛋白血症、HBV、HCV相关。但这些小管间质 肾炎通常没有TBM、小管上皮细胞的免疫荧光阳性
拓展
· 大约有51% 的LN 患者存在肾小管间质异常。一个93 例LN的研究中，免疫荧光显示肾小管、间质中免疫沉积物阳性的发生率为 33%，电镜检测阳性率为23%
· LN中既有循环免疫复合物又有原位免疫符合物。
一项研究发现：52/84 例活检中 TBM 中存在 IgG 染色，40/84 例中有血管壁染色。沉积的IgG 亚类在GBM（下图a）和 TBM/血管壁上（下图b）存在差异，说明小球与小管/血管上的抗原可能也存在差异
· 另一项研究通过激光捕获技术分离LN biopsy 样品中的间质B细胞，鉴别出vimentin 是其中的一个抗原。组化显示LN伴有间质炎症者，间质细胞有vimentin强阳性；另外，这些患者血里vimentin抗体的滴度也更高
· 北医的研究证明：LN患者间质炎症越重，肾脏预后越差
上期发散性思维的问题
与单纯ANCA相关性血管炎（AAV）和抗GBM疾病相比，ANCA 抗GBM双阳性的患者临床特征有何相似及不同之处？
回答
· 双阳性患者与 AAV 具有相似的特征，包括年龄分布、症状持续时间和复发倾向
· 双阳性患者的初始临床表现更符合抗 GBM 疾病，包括高频率的需要透析的肾衰竭和肺泡出血
· 双阳性患者的ESRD风险介于抗 GBM（最差）和 AAV（最好）之间，尽管这一发现没有达到统计学意义
本期发散性思维：
狼疮肾炎中，小管间质病变是否与小球病变平行？
参考文献
1.Clin Exp Nephrol. 2006 Jun;10(2):146-51
2. Lupus. 2011 Nov;20(13):1396-403
3. Arthritis Rheumatol. 2014 Dec;66(12):3359-70
4. Kidney Int. 2010 May;77(9):820-9
By 肾世风云·Haiyang
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