清华临床研究所详解首款国产新药的中美NDA之路，给国产新药审评审批“支招”
泽布替尼用 7 年零 5 个月左右的时间创造了新药研发的“中国速度”。作为首个在中美两地同时开发并获批的国产原创新药，百济神州泽布替尼的研发上市之路极具研究价值和参考借鉴。
近日，来自清华临床研究所（TCRI）以及清华大学附属北京清华长庚医院的研究人员在 Nature Reviews Clinical Oncology 上发表了最新研究，针对该药在中美最终审批的时间差，该综述进行了讨论。如何最高效地实现原创药在中国和海外合作甚至同步审评审批？这是中国创新药走向国际市场即将面临的问题。
（来源：Nature Reviews Clinical Oncology ）
同样的申请材料，不一样的审评时长
从 2014 年开始，泽布替尼在全球启动的临床试验累积超过 20 项，覆盖超过 20 个国家，全球超过 1600 位患者接受了泽布替尼治疗，约 400 多位国际临床专家参与或主持了泽布替尼的临床试验。百济神州高级副总裁和全球研发运营生物统计及亚太临床开发负责人汪来曾说：“这种全球化的临床试验体系，让百济神州能够更好'走出去’，并开展全球运营。”
2014 年泽布替尼首先在澳大利亚展开该药物用于治疗 B 细胞恶性肿瘤的首个人体临床研究（BGB-3111-AU-003），2015 年进一步在美国和其他国家开展了扩展队列研究，2016 年在国内 14 家临床试验中心开展基于一项针对中国复发 / 难治（R/R）MCL 患者的单臂 II 期试验（BGB-3111-206）。
中国国家药品监督管管理局药品审评中心（CDE）与百济神州达成共识，将根据此次关键临床试验的结果有条件批准泽布替尼的上市申请。同时，FDA 在举行的 pre-NDA 沟通会上也同意将此关键数据作为上市的重要参考数据。
百济神州在 2018 年 8 月向中国国家药品监督管管理局（NMPA）提交了包含这项关键试验数据的 NDA（New Drug Application），2019 年 6 月向 FDA 提交了 NDA 申请，前后相差十个月。但 FDA 早于 NMPA 近七个月提前公布了审评结果。最终，泽布替尼的 R/R MCL 适应症提前在美国上市，2020 年 6 月 3 日在中国获批上市。
图 | 泽布替尼针对 MCL 适应症的临床在中美两地注册审批时间轴。a | 中国 NMPA 审批进度在上方，美国 FDA 审批进度在下方；b | NDA 审查和批准时间表。每个流程的时间长度都是基于 FDA 的批准文件和 NMPA 的 Pharmcube 数据库估算。NMPA 的 NDA 优先评审的一般过程包括接受 (紫色)、技术评审(黄色)，包括备案评审、初级和补充评审、检查(包括样品测试)(蓝色) 和批准 (橙色)。FDA 的 NDA 优先审评包括备案审查(绿色，表示接受)、技术审查(黄色)、检查(蓝色) 和批准(橙色)。灰色框表示发起方针对缺陷条款的数据准备情况。AUS, 澳大利亚；BTD，突破性治疗指定；CLL\SLL，慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤；CMC，化学制造控制；EOP1, I 期结束；FiH，first-in-human 研究；GCP，良好的临床试验；GMP，良好的生产规范；MCL，外套细胞淋巴瘤；ODD，孤儿药认定。（来源：论文）
需要提到的是，泽布替尼是 FDA 首次根据主要来自中国患者的关键数据批准的新药，此前 FDA 批准的肿瘤药物所依据的试验中大约只有 22% 是亚裔患者。
“中国近年来持续深入的药品审评审批制度改革和医保支付制度改革，为本土新药出海取得历史性突破营造了有利的宏观环境。”百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨在接受新华网采访时说，此次泽布替尼在中国进行的 II 期试验，受试者全部为中国患者，最后能顺利通过美国 FDA 核查，这直接得益于中国加入国际人用药品注册技术协调会，实现了中国与世界数据互认，避免了很多重复试验。
论文指出，提交给中美两国的 NDA 申请材料是相似的，疗效分析数据基于上文提到的两项关键试验，安全性分析数据基于其他三项试验。在两项关键试验中，泽布替尼显示出了优于已上市的伊布替尼和阿卡替尼的快速而持久的应答。
图 | 泽布替尼临床研究相关的 NDA 档案（来源：该论文）
如何提速
2019 年中国获得优先审评资格的其他药物，比如两款 PD-1 抗体药物特瑞普利单抗和信迪利单抗，以及 PD-1 抗体药物的审批周期都在 12 个月以下，但泽布替尼的审评周期共历时 21 个月。
那么，泽布替尼在国内审批为何如此特殊？中美审评中七个月的时间差到底从何而来呢？
图 | NMPA CDE 药物审评时间要求（来源：CDE）
按照程序，在正式批准前，两个机构都要进行 pre-NDA 会议、NDA 受理、资料形式审查、技术审评、GCP 或 GMP 现场检查。
就泽布替尼而言，FDA 通过受理前严格的 NDA 资料立卷审查（filing review）来提高申报资料的完整性以减少发补和多轮审评的情况。相比之下，NMPA 通常需要进行一轮或两轮数据补充和审评。
此外，FDA 的技术审评和现场检查是并列进行的，NDA 受理之后即启动了生产现场检查，而 NMPA 的生产现场检查通常是在对药品生产工艺和质量标准确认之后进行的。
就泽布替尼而言，GCP 现场检查是在对 NDA 申报资料首轮审评完成后进行，GMP 现场检查则是在补充资料审评完成之后进行。按照基于风险的检查理念，由于泽布替尼在中国的生产工厂是新建的生产厂，NMPA 对其进行了动态的全过程检查；而 FDA 是基于其美国生产供应商的良好合规和质量控制记录进行的抽查。另外，在中国的生产现场检查后还要进行药品抽样送检进一步延长了整个审评周期。
同时，新冠的爆发也可以对现场检查有一些影响。
图 | GMP 是指食物、药品、医疗产品生产和质量管理的法规。世界卫生组织于 1975 年 11 月正式公布 GMP 标准，国际上药品的概念包括兽药，只有中华人民共和国和澳大利亚等少数几个国家是将人用药 GMP 和兽药 GMP 分开的。药品 GMP 认证检查项目共 259 项，其中关键项目 92 项，一般项目 167 项。（来源：Wikipedia）
相比于进口新药的审评，国内新药需要现场检查而造成了通道堵塞，这也是进口原研药审评速度快于国内创新药的原因。
该论文认为，近年来中国的药品审批已经取得了巨大的进步，但是在优化审评流程、细化资料提交要求、以及审评资源上还有进一步的改进空间。另外，全球药监机构进行充分的数据信息和意见沟通有助于加快药物在多个国家的审评和批准。
事实上，近几年，创新药审评审批的进程正在加快。2017 年 10 月中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，明确提出改革临床试验管理、加快上市审评审批、促进药品创新和仿制药发展等措施，极大地鼓励了本土创新，对中国创新药追赶欧美起到巨大促进作用。
CDE 在去年底发布了关于《突破性治疗药物工作程序》和《优先审评审批工作程序》征求意见的通知（以下简称 “通知”），“通知” 规定对纳入优先审评审批程序的药品上市注册申请，审评时限为 120 日，其中临床急需的境外已上市的罕见病药品审评时限为 60 日。
另外，近几年关于细胞治疗的监管政策也在相继完善和下发。综合来看，正在等待现场检查的产品、已纳入优先审评名单的创新药、细胞治疗和免疫治疗等创新疗法的上市效率可能会明显提高。不过相应的药审人员、药审专家也需要大量扩充。
参考：
https://www.nature.com/articles/s41571-020-0414-y#Sec1
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