目前西医治疗痛风的药物分类和最新最好的痛风药

西医治疗痛风的药物通常可以分为三大类：促尿酸排泄药物、抑制内源性尿酸生成和促进尿酸分解药物。但这三大类药物中早期的毒副作用较大，有的已经退出使用行列，医学家们一直在不断地研发新药以降低毒副作用。1.促尿酸排泄药物第一代促尿酸排泄药通过抑制肾小管对尿酸的重吸收来促进尿酸排泄。临床多用磺胺类药物，如丙磺舒、苯溴马隆等。1.1丙磺舒（又名羧苯磺胺）1950年第一种降酸药物丙磺舒开始利用。主要在痛风发作间期和慢性期使用，以控制高尿酸血症。适用于血尿酸增高、肾功能尚好、每天尿酸排出不多的病人，也用于噻嗪类利尿剂所致或有发生痛风危险的高尿酸血症的治疗。一般不作为癌症治疗所致高尿酸血症的辅助治疗；在用药前要求机体的肾小球滤过率大于50-60ml/min；不能有泌尿系结石或相关病史；酸碱度要求酸性尿液不能使用；不能使用水杨酸类药物。此药不良反应较多，临床限制也多，现在的适用范围越来越窄了。丙磺舒主要的副作用和毒性有：1.少数病人可见胃肠道反应，皮疹、发热、治疗初期可使痛风发作加重，是由于尿酸盐由关节移出所致。同服大量水，并加服碳酸氢钠，可防止尿酸盐在泌尿道沉积形成尿结石。2.肾功能低下，对磺胺类药过敏者及肾功能不全者禁用。不宜与水杨酸类药、阿司匹林、依他尼酸、氢氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖药同服。3.伴有肿瘤的高尿酸血症者，或使用溶解细胞的抗癌药，放射治疗患者，均不宜使用本品，因可引起急性肾病。1.2苯溴马隆（溴苯酰苯呋喃）苯溴马隆是第二代促进尿酸排泄药物，是通过抑制近端肾小管的尿酸转运体（URAT1）而降低尿酸。URAT1蛋白作为尿酸的载体，将尿液中的尿酸通过肾脏的重吸收作用转运到血液中，相当于原本尿液中的尿酸，又回流到了人体内。苯溴马隆主要用于治疗原发性和继发性高尿酸血症，痛风性关节炎间歇期及痛风结节肿等，每日1次，早餐后服用。相比于丙磺舒，苯溴马隆不良反应较轻，出现胃部不适、皮肤过敏的情况少。对本品中任何成分过敏者、患有肾病、肾结石者、孕妇、妊娠期妇女以及哺乳期妇女禁用。需要注意的是，促尿酸排泄药有促进肾结石形成的作用，因此为预防尿酸结晶，服用时应多饮水（不得少于1.5～2升）、多排尿，必要时加服抗酸药（小苏打）以预防肾结石产生。2003年国际上报道了该药严重肝毒性后，陆续在欧美一些国家撤市。2.抑制内源性尿酸生成药物体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后步骤中，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化还原酶（XO）的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸。抑制该酶的活性（抑制内源性尿酸生成）可以有效的减少尿酸的生成，降低尿酸浓度，从而有效治疗痛风疾病。抑制内源性尿酸生成药物主要是黄嘌呤脱氢酶/黄嘌呤氧化酶(XDH/XO) 抑制剂。主要有：别嘌呤醇、非布司他和托匹司他。2.1别嘌醇（别嘌呤醇）别嘌呤醇作为合成嘌呤类似物最早用来治疗癌症，别嘌呤醇是XDH / XO的一个底物，经羟基嘌呤醇共价结合到XDH / XO，别嘌呤醇和羟基嘌呤醇消耗PRPP并且抑制嘌呤核苷酸的从头合成，别嘌呤醇的药物作用机制很复杂。别嘌呤醇是第一个黄嘌呤脱氢酶/黄嘌呤氧化酶(XDH/XO) 抑制剂。别嘌呤醇只对还原型的XO有抑制作用，经肾脏排泄，肾功能不全时应慎用。60多年来，别嘌呤醇作为痛风的黄金治疗药物广泛用于临床，在抗痛风的治疗中取得了不少的成绩。主要用于治疗高尿酸血症、痛风、痛风石、尿酸性肾结石和尿酸性肾病，治疗效果明显，费用较低。别嘌呤的吸收率在50%左右（有的资料介绍吸收率在80%以上），一般只有当肝肾功能明显受损时才需调整用量。黄种人10-20%的人带有HLA-B*5801基因，易引起严重的别嘌醇过敏反应。白种人和黑种人身上带有这个基因的人不至2%。所以医生建议做HLA-B*5801基因检测。注意事项：1、本品不能控制痛风关节炎急性炎症症状（即，不能作为抗炎药使用）。因为本品促使尿酸结晶重新溶解时可再次诱发并加重关节炎急性期症状。本品必须在痛风性关节炎的急性炎症的症状消失后才能开始应用（一般在发作后两周左右）。2、服药期间应多饮水，并使尿液呈中性或碱性，以利尿酸排泄。3、本品用于血尿酸和24小时尿之尿酸过多，或有痛风石、或有泌尿系结石及不宜用促尿酸排出药时才应用这个抑制尿酸生成药。4、本品必须由小剂量开始，逐渐递增至有效量维持正常血尿酸和尿尿酸水平，以后逐渐减量，用最小有效量维持较长时间。5、与排尿酸药合用可加强疗效。不宜与铁剂同服。6、用药期间要定期检查血尿酸及24小时尿尿酸水平，以此作为调整药物剂量的依据。7、有肾、肝功能损害者及老年人应谨慎用。孕妇及哺乳期妇女禁用。8、饮酒、氯噻酮、依他尼酸、呋塞米、美托拉宗、吡嗪酰胺或噻嗪类利尿剂均可增加血清中尿酸含量。（喜欢饮酒者要注意）2.2非布司他（非布索坦）二十一世纪初由德国人发现，日本帝人公司研发了第二个非嘌呤类黄嘌呤脱氢酶/氧化酶（XDH/XO）抑制剂非布司他（非布索坦），通过抑制尿酸合成降低血清尿酸浓度。2008年首次在欧盟注册。2009年2月13日美国FDA批准在美国上市。非布司他是继全球第一代抗痛风药别嘌醇上市40年后，首个在美国批准用于痛风及高尿酸治疗的药物。中国2018年9月4日国家药品监督管理局批准非布司他在中国市场上市。2011年-2018年期间，欧洲药品管理局（EMA）对于非布司他安全性评估结果为非布司他发生心血管事件风险比别嘌醇低15%。在尿酸水平控制上，使用非布司他患者比别嘌醇的尿酸水平下降幅度显著。本品适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗，无症状的高尿酸血症不推荐使用。注意事项：1、服药期间的痛风发作：在服用非布司他的初期，经常出现痛风发作频率增加。这是因为血尿酸浓度降低，导致组织中沉积的尿酸盐动员。为预防治疗初期的痛风发作，建议同时服用非甾体类抗炎药或秋水仙碱。在非布司他治疗期间，如果痛风发作，无需中止非布司他治疗。应根据患者的具体情况，对痛风进行相应治疗。2、非布司他在首次使用之前应进行一次肝功能四项指标测试（血清谷丙转氨酶[ALT]、天冬氨酸转移酶[AST]、碱性磷酸酶和总胆红素），将此结果作为基线水平。与别嘌呤相比，非布司他具有明显优势：（1）别嘌呤醇只对还原型的XO有抑制作用，而非布索坦对氧化型和还原型的XO均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久。（2）由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响。因此别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平。容易造成药物蓄积的不良反应，甚至严重致命作用。而非布司他为非嘌呤类XO抑制剂，因此具有更好的安全性。非布司他与别嘌醇不良反应及其发生率相似，不良反应包括肝功能异常、腹泻、头痛、关节相关征和症状及肌骨骼/缔组织症状。中国于2018年9月4日国家药品监督管理局批准非布司他在中国市场上市。非布索坦临床应用的时间还不久，目前主要用于治疗原发性高尿酸血症的长期治疗，以及对别嘌呤醇治疗效果不佳或不耐受时的替代治疗方案。所以降低尿酸首选药仍是别嘌醇。2.3托匹司他（托比索坦）托匹司他是人们发现的第三个黄嘌呤脱氢酶/氧化酶（XDH/XO）抑制剂，属于非嘌呤类黄嘌呤氧化酶（XDH/XO）选择性抑制剂。托匹司他2004年由日本富士药业株式会社首次研发，用于治疗痛风和高尿酸血症，于2013年6月28日在日本被批准生产销售。托匹司他与《美国高尿酸血症痛风诊疗指南》推荐为一线用药的非布司他属于同一作用机制，是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂。托匹司他属混合型抑制剂，呈现出基于结构和机制的双重抑制作用，是XO的自杀底物。在结合模式上与非布司他相同的是结合于酶的同一个疏水空腔，不同的是它又能与酶的钼蝶呤中心形成Mo-O-C共价键，抑制酶与底物结合，从而发挥抗痛风作用。由于托匹司他-XOR复合物分解的半衰期较长，使其表现出长效的降尿酸作用，这是它优于非布司他的地方。托匹司他可有效治疗痛风和高尿酸血症，其临床实验数据证实了此药的毒性不良反应较小、耐受性好，且在中-重度肝肾功能不全的患者中也不需要进行剂量调整。经肝脏排泄，肾功能不全时应用相对安全。目前托匹司他尚未在国内上市。根据目前所能查到的资料，其专利期将至2022年12月3日，也就是说，在此之后国内市场才可能出现托匹司他药物的国产仿制品。3.促尿酸分解药（尿酸氧化酶）人类较其他动物更容易患痛风的重要原因是，人类在漫的进化过程中，为了适应恶劣环境的需要，丧失了能够溶解尿酸的氧化酶。在动物体内，尿酸可以通过尿酸氧化酶氧化成易溶于水的小分子物质直接排出体外。因此，人为地补充尿酸氧化酶成为降尿酸治疗的新方法。目前临床上用于痛风治疗的尿酸氧化酶分为：非重组和重组两种。药物主要有：尿酸酶、拉布立酶和普瑞凯希（聚乙二醇尿酸酶）。非重组尿酸酶，如从动物提取尿激酶。低等动物和人在免疫系统上存在差异，人的耐受性较差。因此这种尿酸氧化酶免疫原性强，应用后过敏反应的发生率高，且因相应个体的产生，失效率也较高。重组尿尿酸氧化酶比非重组尿酸酶溶解尿酸的作用更有效，进而加快降低尿酸的进程。3.1尿酸酶（uricozyme）uricozyme是第一代尿酸氧化酶，也称尿酸酶，属于非重组型。该酶直接从黄曲霉中提取并纯化得到。由法国Sanofi Winthrop公司生产并在法国上市的尿酸酶制品。尿酸酶的特点是起效快，能保护肾功能，预防尿酸结石， 降低已存在的尿酸浓度。从1975年起，法国的非重组尿酸酶就已作为标准的常规治疗方案用于非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病的初期治疗和肿瘤溶解综合征预防。此外，尿酸酶还用于治疗因恶性血液病中肿瘤溶解所致的急性尿酸性肾病，在高尿酸血症以及痛风治疗中，尿酸酶也有着显著的疗效。尿酸酶比别嘌呤醇起效快，这与两者降尿酸的作用机制不同有关：尿酸酶是尿酸的直接分解者，而别嘌呤醇则抑制尿酸的合成酶。但尿酸酶常伴有急性超敏反应，可引起全身性荨麻疹样发痒等过敏反应。即使在无过敏史的患者中也不例外。3.2拉布立酶（rasburicase）拉布立酶（rasburicase）是属于第二代尿酸酶，是重组型，由酵母表达。拉布立酶2001年2月经欧共体批准首先于德、法两国上市。该酶是Sanofi—Aventis公司的产品。拉布立酶主要用于治疗和预防血液恶性肿瘤患者的急性高尿酸血症，尤适用于化疗所致高尿酸血症。用药4小时后，多数患者血尿酸水平均会显著下降。拉布立酶，也同样具有循环寿命短、易过敏、人体易产生抗体的各种缺点。最常见的副作用是过敏反应，主要是皮疹，偶见支气管痉挛，血液学方面的副作用包括溶血性贫血和高铁血红蛋白血症。因此，尿酸分解酶类药物，目前仅短期用于传统降尿酸治疗无效的成年难治性痛风患者。3.3普瑞凯希（Pegsiticase，聚乙二醇尿酸酶，聚乙二醇酶）普瑞凯希（Pegsiticase），是最早从猪身上提取的一种尿酸氧化酶，后经聚乙二醇重组后形成的第三代尿酸酶——聚乙二醇酶（普瑞凯希）。由Savient制药公司生产。2010年9月被FDA批准在美国上市，该酶用于常规治疗无效或有大量痛风石沉积的痛风患者，取得了良好的疗效。在美国普瑞凯希是尿酸血症伴有慢性肾病患者主要用药。普瑞凯希能在痛风急性发作的治疗后有效控制急剧增加的尿酸水平。但普瑞凯希副作用和超敏反应较大。在普瑞凯希的临床应用中，8-11%的患者有中重度输液反应如面部潮红，荨麻疹，低血压等，副作用还包括过敏（2-5%），胃肠不适等。此外，用药后诱发急性痛风发作频繁也是限制其应用的重要问题。医师在给患者用药时应向患者分发皮质甾类药和抗组胺剂药，将类似的风险降至最低。4.痛风止痛药4.1秋水仙碱秋水仙碱片用于痛风急性症状的医治，是因为能够抑止关节炎性造成的白细胞集聚，做到快速消炎止疼的功效，因而秋水仙碱片针对痛风急性发作，可以具有快速止痛的实际效果。秋水仙碱的主要作用是抑制体内各种酶类的代谢，另外也是抗恶性肿瘤一种药物。在临床当中，ACR、中华医会风湿病学分会都把秋水仙碱作为急性痛风关节炎治疗的一线药物。但是秋水仙碱治疗痛风病人，重度的会造成脱头发就像肿瘤病人化疗一样，所以在临床上应用秋水仙碱一段时期后必须查肝功能，一旦肝功能破坏必须停用。所以秋水仙碱对痛风患者有效果，但毒副作用也较大。痛风抗炎镇痛药物患者推荐药物秋水仙碱非甾体类抗炎药（NSAIDS）糖皮质激素一线用药ACR中华医学会风湿病学分会各国均为一线药ACREULAR二线用药EULAR中国台湾风湿病学会中华医学会风湿病学分会日本痛风-核酸代谢协会三线用药中国台湾风湿病学会4.2非甾体抗炎药（NSAID）NSAID可有效缓解急性痛风性关节炎症状。常用药物有双氯芬酸、布洛芬、依托考昔等。常见不良反应包括胃肠道溃疡及出血，以及心血管系统毒性反应。活动性消化性溃疡禁用NSAID，伴肾功能不全者慎用NSAID。对于慢性肾病患者，不建议使用非甾体类抗炎药而改用普瑞凯希。常用NSAIDs类药物及其副作用常用镇痛药治疗剂量不良反应和禁忌吲哚美辛50mg/tid消化性溃疡；胃灼热；高钾、钠血症双氯芬酸150mg/tid消化道溃疡；皮肤及附属器官变态反应等塞来昔布200mg/tid眩晕，腹痛，磺胺过敏者慎用布洛芬800mg/tid消化道安全性，水肿等依托考昔120mg/tid轻微，老年人长期应用需关注心血管4.3糖皮质激素（肾上腺皮质激素）糖皮质激素(glucocorticoid，GCS)是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素，也可由化学方法人工合成。如倍氯米松等药物。在炎症初期，糖皮质激素能抑制毛细血管扩张，减轻渗出和水肿，又抑制白血细胞的浸润和吞噬，而减轻炎症症状。糖皮质激素对急性痛风性关节炎有明显疗效，患者可口服中剂量糖皮质激素或关节腔注射，但停药后易复发。我国把糖皮质激素仅用于秋水仙碱、NSAID治疗无效或禁忌者、肾功能不全者使用。糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低了机体的防御功能，必须同时应用足量有效的抗菌药物，以防炎症扩散和原有病情恶化。4.4白介素IL-1β抑制药痛风的炎症机制研究显示，白介素IL-1β是急性痛风性关节炎发作时最关键的细胞因子，它诱导了大量的免疫细胞进入尿酸盐结晶所在的部位，导致痛风炎症的产生和放大。白介素IL-1β抑制药通过阻断白介素的作用，抑制炎症反应，缓解疼痛。IL-1拮抗剂主要有三类：IL-1受体拮抗剂阿那白滞素；IL-IR-IL1 RacP-Fc融合蛋白利钠西普；IL-1β抗体卡那单抗。阿那白滞素由美国Amgen公司研制开发，于2001年11月在美国上市。属于非糖基化的IL-1β受体拮抗剂。与天然的人IL-1β受体拮抗剂的结构相比阿那白滞素的N-末端多出一个蛋氨酸，可与IL-1β受体竞争性结合，阻断IL-1β信号传递，降低炎症反应的发生和疼痛。用于使用别嘌醇治疗后痛风复发的患者。阿那白滞素是一种人重组IL-1受体拮抗剂。它通过与IL-1受体结合而降低IL-1活性。从而对IL-1的促炎效应进行有效抑制。用于儿童皮下注射，剂量为1~2mg/(kg·d)。最大剂量为100mg/d。由于IL-1在发病机制中起重要作用，故在全身特发性关节炎（sJIA）的治疗中是首选。由于半衰期为4～6小时，故需每天注射，主要困难为可导致局部注射部位反应。2001年阿那白滞素首次批准上市，目前在美国、欧洲上市，尚未在国内上市。其批准适应症为RA（类风湿性关节炎）、CAPS（冷吡啉相关周期性综合征）、新生儿多系统炎症性疾病（NOMID）、成人Still病。利纳西普为一种重组融合蛋白，消除了IL-1受体蛋白的效率。治疗剂量为2.2～4.4mg/(kg·w)。Lovell等双盲对照研究显示JIA对利纳西普反应良好，其虽不是治疗JIA推荐初始治疗方案，但对于其他IL-1拮抗剂治疗无效的JIA及活动性关节炎仍推荐使用。卡那单抗是一种选择性、高亲和性靶向抑制白细胞介素-1Chemicalbookβ（IL-1β）全人源化单克隆抗体。2013年美国FDA批准其用于2岁及以上活动性JIA患儿。40kg以下儿童推荐剂量为4mg/[kg·(4～8w)]，40kg及以上儿童推荐剂量为150mg/(kg·8w)。其副作用有腹痛、呕吐和腹泻。因其局部注射不良反应低，且半衰期较阿那白滞素长而成为首选采用的IL-1拮抗剂。白介素IL-1β抑制药属于生物制剂，虽然有越来越多的证据表明白介素抑制药治疗痛风急性发作有效，但目前国外临床应用的以上3种白介素抑制剂（阿那白滞素；利钠西普；卡那单抗。）均未在国内获准用于治疗痛风。2012年的美国痛风指南已经提出，传统治疗无效的难治性痛风患者可使用白介素抑制剂治疗。4.5治疗痛风新药——杜扎洛（Duzallo）复方药2017年8月FDA批准了首款痛风复方药物——Duzallo在美国上市。Duzallo是Lesinurad（雷西纳德）和别嘌醇的复方组合的名称。2015年由美国阿斯利康（AZ）公司Zurampic偶然发现用HIV（艾滋病）药物的主要代谢产物雷西纳德能降尿酸。雷西纳德是发现的第二代促尿酸排泄药，主要通过抑制肾脏近端肾小管尿酸盐转运蛋白 1（URAT1）以促进尿酸排泄。雷西纳德降酸机理和黄嘌呤氧化酶抑制剂（如：别嘌醇、苯溴马隆）机理正交，临床上不把雷西纳德单用，联合用药效果好。欧美临床医生发现，联合使用雷西纳德和别嘌醇比单独利用别嘌醇尿酸控制在360umol/L的人数几乎翻倍，且第一个月就能使平均血尿酸水平降到360umol/L以下，并维持这个水平达12个月。但雷西纳德联合非布司他的效果并不如联合别嘌醇。Duzallo固定剂量组合有两个：雷西纳德200毫克+200或300毫克别嘌呤醇。杜扎洛（Duzallo）可实现促进尿酸排泄、抑制尿酸合成的双重药物功效。雷西纳德与传统促尿酸排泄药比较，其肝毒性很小，且对轻、中度肾功能不全者有效，诱发肾结石风险极低，据美国的临床显示，未见严重不良事件。但高剂量的Duzallo对肾相关不良事件的发生率升高。目前国内暂未批准上市。Duzallo在美国上市大致有两方面的原因：1.雷西纳德较上一代苯溴马隆等药物，具备更好的药效。2.上世纪70年代苯溴马隆首先在法国上市，2003年国际上报道了该药严重肝毒性后，陆续在欧美一些国家撤市。为应对这一情况，有必要开发新的URAT1抑制剂。高尿酸血症和痛风患者除了使用药物治疗外，还要注意饮食上嘌呤食物的不食或少食才能更好地控制。5、石立克复合菌粉-最新痛风药石立克复合菌粉是第四代尿酸酶制剂。在美国历经十余年的研究，在中国上市，是一种新型口服尿酸氧化酶，这种口服制剂优选8种肠道有益活菌，可增加血尿酸向肠道排泄，逐步降低血尿酸。减轻肾脏排泄负担，保护肾脏功能。无任何肝肾毒性及不良反应，可长期服用。临床验证，可提高尿液pH值至6.0-7.0左右，碱化尿液，提高尿液尿酸盐结晶溶解度，溶解尿液结晶，防止尿酸结石形成。血尿酸下降，关节尿酸结晶逐渐溶解，从而达到根本上治疗痛风的目的。功效：，石立克复合菌粉有两大主要作用：一是迅速降解食源性嘌呤与肠道中尿酸，减少嘌呤的吸收与增加尿酸向肠道排泄外。二是还能改善肠道菌群，增加肠系膜抵抗炎症及引发炎症的物质进入血液，从整体上提高身体素质，如降低血脂、血压、血糖、减轻体重、改善肾与肝功能等。注意事项：石立克为活菌配方，高温及化学制剂，会导致菌株死亡，所以忌开水冲服、高温储存，以及与抗生素、泻药等一起服用。但可以与常用的降血尿酸西药，如别嘌醇、非布司他、笨溴马隆、丙磺舒等一起联合服用，能够增加降尿酸的效果，减少西药剂量。适宜人群：单纯性高尿酸人群、尿酸结石人群、痛风石人群、高尿酸并发基础代谢疾病人群，如肥胖、尿酸结石、慢性肾病等。服用方法：早餐前、临睡前用冷水或 40℃以下温水冲服 ，每日两次。单纯性高尿酸患者，建议服用周期 3-6 个月；痛风及合并基础代谢疾病人群，建议服用周期 6-12 个月。不良反应：本品无任何化学添加物，无肝、肾毒性，基本上没有不良反应，可长期服用。部分高尿酸年限较长或轻症痛风患者，服用过程中会出现关节部位红肿、酸胀、疼痛情况，属于“溶晶反应”正常现象，主要原理为身体免疫系统对抗尿酸结晶体引发的无菌性炎症反应。在有痛感时，马上服用低剂量的秋水仙碱或其它止痛药，进行有效止痛。（请在医师或药师指导下使用止痛药。）结束语高尿酸血症和痛风是多系统受累的全身性疾病，其诊治也需要多学科共同参与。相信随着痛风药物研究的不断深入，将会有更多更好的新药问世。痛风是一种多靶点疾病，只要找准了最重要的靶点，或者尽可能地找到大部分靶点，根治痛风是完全可能的。