干货！SLE的达标治疗为几何？
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）治疗中引入达标治疗理念已近10年，目前已取得巨大进展。SLE治疗的首要目标是达到临床缓解或低疾病活动状态，但目前定义及评价体系仍存在争议。
减少糖皮质激素用量，预防疾病复发及累积损伤对于改善狼疮患者的预后至关重要。新型免疫抑制剂及生物制剂的应用提高了疾病缓解率，很多新药的疗效和安全性还需要长期科学的评估。文章阐述SLE达标治疗的理念，旨在帮助临床医生了解和掌握SLE的治疗进展，提高SLE诊治水平，改善患者的预后。
近年来随着类风湿关节炎发病机制研究的不断深入、各类生物制剂及小分子靶向药物的应用以及T2T策略的引入及实施，类风湿关节炎的致残率及病死率大幅度下降。
SLE治疗要达到怎样的治疗目标呢？由于SLE的异质性远超类风湿关节炎，SLE的治疗目标可能是多角度、不同层次的目标。2012年5月欧洲成立了SLE T2T工作组，讨论SLE引入T2T理念的必要性和可行性，并于2014年6月发表全球首个SLE T2T推荐[5-6]。
随后SLE T2T理念贯穿于《2019年EULAR更新的SLE治疗推荐指南》《2020中国SLE诊疗指南》等多版SLE治疗指南中[7-8]。《2020中国SLE诊疗指南》推荐SLE治疗的短期目标为控制疾病活动、改善临床症状，达到临床缓解或可能达到的最低疾病活动度，长期目标为预防和减少复发，减少药物不良反应，预防和控制疾病所致的器官损害，实现病情长期持续缓解，降低病死率，提高患者的生活质量[8]。
SLE T2T治疗指南推荐SLE的首要治疗目标是获得系统症状和器官损害的缓解，如达不到缓解，则尽可能达到最低疾病活动状态[6]。多个研究发现SLE患者达到临床缓解或低疾病活动状态与远期良好结局相关。那么如何评价SLE疾病活动状态，如何定义疾病缓解和低疾病活动状态呢？
目前SLE疾病活动度评价方法有SLE疾病活动指数（SLEDAI）、SLE疾病活动指数2000（SLEDAI-2K）、SLE活动测定（SLAM）、英岛狼疮评定组指数（BILAG）、欧洲通用狼疮活动指数（ECLAM）以及患者总体评价指数（PGA）。目前这些标准广泛应用于临床实践及研究中，但运用不同标准得出的结果存在较大差异，所得出的有关临床缓解及低疾病活动状态的定义也有很大争议。
目前，完全缓解定义多分为无血清学及临床活动的完全缓解（SLEDAI-2K=0）和可以有血清学活动的临床缓解[SLEDAI-2K=4，抗双链DNA抗体升高和（或）补体降低]，允许使用抗疟药而不使用糖皮质激素及免疫抑制剂，后续又将完全缓解进一步分为临床无激素缓解（仅允许使用抗疟药）和临床有激素缓解（允许使用糖皮质激素及免疫抑制剂，泼尼松≤5 mg/d）[9]。
2017年系统性红斑狼疮缓解定义（definition of remission in SLE，DORIS）工作组提出了制定缓解定义时需要遵循的原则和具体解释，与之前的完全缓解定义相比加入了PGA，即至少要达到SLEDAI-2K临床条目=0分（不包括血清学条目），PGA<0.5分（标准为0~3分），泼尼松≤5 mg/d，可以使用抗疟药、免疫抑制剂和生物制剂[10]。《2019年EULAR更新的SLE治疗推荐指南》推荐临床缓解标准为SLEDAI=0，无激素用药或仅使用抗疟药[7]。《2020中国SLE诊疗指南》推荐以SLEDAI-2K结合PGA作为评估工具评价SLE疾病活动度[8]。
目前由Franklyn等[9]提出的低疾病活动状态定义在研究中应用较多，即SLEDAI-2K总分≤4分，PGA≤1分（标准为0~3分），泼尼松≤7.5 mg/d，可以使用抗疟药、免疫抑制剂和生物制剂。
《2019年EULAR更新的SLE治疗推荐指南》推荐低疾病活动状态的标准为SLEDAI≤4分，泼尼松≤7.5 mg/d，可以使用抗疟药及可耐受的稳定剂量的免疫抑制剂[7]。
《2019年EULAR更新的SLE治疗推荐指南》推荐SLE的目标是以尽可能小剂量的激素维持疾病缓解或低疾病活动状态，减少疾病复发，尤其是重要器官疾病复发，减少器官累积损伤，最终延长患者生存期，提高患者生存质量[7]。SLE疾病复发及糖皮质激素用量可能增加SLE累积损伤，最终导致SLE高发生率及病死率[11-12]。糖皮质激素对于SLE的治疗作用不言而喻，但糖皮质激素没有绝对的安全剂量。研究显示即使泼尼松≤5 mg/d仍会导致SLE患者累积损伤[13]。因此SLE T2T推荐使用最低有效剂量的糖皮质激素控制SLE病情，如有可能尽量将糖皮质激素减量至停用[6]。
现有的SLE治疗推荐指南中糖皮质激素的推荐剂量是否过大呢？有研究提示在某些疾病高度活动的患者中，中低剂量糖皮质激素（泼尼松≤30 mg/d）可能与大剂量糖皮质激素（泼尼松≥30 mg/d）疗效相当，而且在一部分患者中，即使将小剂量糖皮质激素完全停用仍可能维持长期病情缓解，提示可能在某些临床亚型的SLE患者中，使用比目前指南推荐剂量更小的糖皮质激素也可能很好地控制患者病情。
研究显示64%~74%的SLE患者经初始治疗达到低疾病活动状态后会经历疾病复发，其中17%~38%的患者使用中大剂量糖皮质激素或加用免疫抑制剂治疗后出现严重复发[6]。SLE病情复发，特别是严重复发，可能影响患者远期预后。因此，SLE T2T推荐将预防疾病复发，特别是严重复发，可以作为SLE的治疗目标[6]。
随着MMF、他克莫司（Tac）等新型免疫抑制剂及多靶点免疫抑制疗法的应用，狼疮肾炎缓解率有了显著提高。2019年，EULAR联合欧洲肾脏学会和欧洲透析与移植学会（ERA-EDTA）更新发布了狼疮肾炎的管理建议推荐：Ⅲ或Ⅳ型（±V）狼疮肾炎（LN），推荐使用MMF（2~3 g/d）或低剂量静脉注射环磷酰胺（500 mg/2周，共6次）联合糖皮质激素。
B淋巴细胞刺激因子（BLyS/BAFF）是B淋巴细胞成熟、分化和增殖过程中的关键分子，SLE患者血清BLyS水平较健康人升高。多项贝利尤单抗联合标准治疗法治疗SLE的研究显示，贝利尤单抗降低SLE疾病活动度（包括狼疮肾炎的活动），减少疾病复发及糖皮质激素用量，改善健康相关生命质量及疲劳水平[18]。由于贝利尤单抗和利妥昔单抗互补的作用机制，两种药物的序贯治疗可能会取得良好效果[19]。
细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4融合蛋白阿巴西普可以改善抗双链DNA抗体及补体水平，虽然阿巴西普联合标准免疫抑制治疗SLE的Ⅱ期临床研究中未能达到主要治疗终点，但阿巴西普在SLE治疗中的作用仍值得进一步探讨[20]。
Ⅰ型及Ⅲ型干扰素通过不同途径在SLE的发病中扮演了重要的角色，因此针对Ⅰ型干扰素的靶向治疗有望成为SLE新的治疗靶点[21]。一项评估Ⅰ型干扰素受体亚基1单克隆抗体Anifrolumab治疗中重度SLE有效性及安全性的Ⅱb期研究及两项Ⅲ期研究显示，Anifrolumab可以改善疾病活动度并减少糖皮质激素用量[22]。
SLE引入T2T理念已近10个年头，该理念对改善SLE患者预后至关重要。而另一方面，SLE T2T理念中存在尚未回答的问题，其中包括：如何选择合适的疾病活动度评价体系？如何在维持疾病缓解或低疾病活动的前提下减少糖皮质激素用量并减少疾病复发？以及如何精准预测疾病复发？这些问题的解决对真正实现SLE T2T至关重要。
参考文献：王嘉凯，杨娉婷. 重视系统性红斑狼疮的达标治疗[J]. 中国实用内科杂志, 2021, 41(9): 737-740.