根据中国国家癌症中心最新一期的全国癌症统计数据，结直肠癌在男性和女性恶性肿瘤发病统计中分别排在第四和第五名。2018年3月至2019年10月，来自全国61家医疗机构的数据显示，结直肠癌手术病例72650例（其中直肠癌占57.9%，结肠癌42.1%），它已经是癌症致死的最常见原因之一。因此，了解可能导致肠癌的早期诱因有助于对疾病的预防和控制，并在最有可能成功治疗的早期阶段对其进行检测。长期以来，肠道微生物组一直被认为与结直肠癌的发生有关。2月28日发表在《Nature》上的一项新研究显示，肠道中的一种常见细菌可能会导致肠癌。该研究由总奖金高达2000万英磅的英国癌症研究挑战大赛资助。在这项研究中，来自荷兰、英国和美国的联合研究团队发现，一种具有基因毒性大肠杆菌释放的毒素会对肠道内壁细胞造成独特的DNA损伤模式（留下“指纹”）。这种“指纹”也存在于肠癌肿瘤中。该研究首次显示了肠道细菌毒素与驱动癌症发展遗传变化之间的直接联系。
研究团队认为，检测肠道内壁细胞中的这种独特指纹，有朝一日能帮助医生识别出患病风险更高的人群，并应与目前的肠癌筛查测试一起使用。并且他们猜测，来自肠道细菌的其他毒素可能也具有类似的作用。目前研究人员正在进行相关探索，以试图确定这种DNA损伤机制是否普遍存在。研究通讯作者、荷兰Hubrecht研究所的Hans Clevers教授及其团队专注于一种能产生名为colibactin毒素的大肠杆菌菌株（E.coli）。与健康人相比，这种毒素更常见于肠癌患者的粪便样本中。由于colibactin可以对实验室生长的细胞造成DNA损伤，因此研究人员认为这种毒素可能会对肠道内壁细胞产生同样作用。
研究团队使用了人类肠道类器官，并将其暴露在产colibactin毒素的大肠杆菌中。5个月后，他们分析了类器官中肠道细胞的DNA序列后发现，与暴露在不产生colibactin的普通大肠杆菌相比，类器官中的DNA损伤大约是前者的两倍。
研究人员还发现，colibactin造成的DNA损伤遵循两种非常特殊的模式，就像指纹一样，这是该毒素所独有的。colibactin与特定DNA序列结合。图片来源：Hubrecht Institute为了确定由细菌造成的DNA损伤是否在肠癌中发挥作用，在英国利兹大学Henry Wood博士和Philip Quirke教授的帮助下，研究人员随后分析了来自英国和荷兰的近6000个肿瘤样本的DNA序列。
首先，他们在超过3600个不同癌症类型的荷兰样本中检查了两种colibactin的DNA损伤“指纹”。这些“指纹”出现在多种类型的肿瘤中，而且在肠癌中比其他类型的癌症更常见。然后，研究人员改进了他们对肠癌的研究，并分析了英国的2208个肠癌样本，这些样本来自英国基因组学组织的十万人基因组计划。在这些样本中，4-5%的患者出现了colibactin指纹图谱。这表明，在英国，每20例肠癌病例中就有1例与产生colibactin的大肠杆菌有关。这需要进一步的研究来阐明这种毒素在这些病例中起到多少作用，以及微生物组的还有哪些成分可能参与了肠癌的早期阶段。Clevers教授说：“众所周知，诸如烟草或紫外线之类的物质会导致特定模式的DNA损伤，这些‘指纹’可以告诉我们很多过去可能导致癌症发生的暴露情况。但这是我们第一次在肠癌中看到如此独特的DNA损伤模式，它是由生活在我们肠道中的细菌引起的。”研究人员表示，未来，医生可以通过在肠壁细胞寻找与E. coli相关的DNA损伤指纹来识别那些患肠癌风险更高的人群。Quirke教授说：“我们的目标是了解肠癌的病因，因此发现colibactin毒素的作用是重要的一步。作为参与挑战赛的团队，我们正在寻找与肠癌有关的其他细菌及其毒素，我们希望能鉴定出更多的DNA损伤指纹，以更好地确定风险因素。然后，我们需要研究如何减少肠道中的高风险细菌。但这都是未来的事情，所以现在人们应该继续保持健康的饮食，并参与肠癌筛查。”挑战赛的患者权益倡导者John Barnes说：“作为一名癌症幸存者，我不希望其他人经历我经历过的事情。在可以治疗的早期阶段检测肠癌有可能挽救成千上万癌症患者的生命。这项出色的研究让我看到希望，未来人们可以免受肠癌之苦。”英国癌症研究中心高级健康信息经理Nicola Smith说：“医生对肠癌如何发展了解得越多，他们就越能更好地发现它，并帮助人们降低风险。但现在可以采取一些有效措施来降低患肠癌的风险，如：不吸烟、保持健康体重、多高纤维、少肉和加工肉的饮食都将有所帮助。对于那些符合条件的人，尽早参加肠癌筛查有助于在早期发现疾病。”这项关于细菌与肠癌之间直接联系的发现是这项耗资2000万英镑的“挑战赛”项目的第一个主要成果，该项目致力于了解微生物组如何影响癌症的风险、发展和治疗。
参考文献：
Mutational signature in colorectal cancer caused by genotoxic pks+ E. coli
DOI: 10.1038/s41586-020-2080-8
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