单靶药外，学习多靶药在肺癌的临床应用
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现在肺癌靶向治疗对于大众来说并不陌生了，每天都有大量铺天盖地的靶向药物的新药报道及临床试验开展。易瑞沙、特罗凯、赛可瑞、泰瑞莎这些都是大家广为熟知的经典靶药。但这些更多的我称之为“单靶药”。这些药的特点是单一作用靶点，效果奇佳，因此目前是靶向治疗的一线用药。但除了单靶药外，其实目前还涌现出大量的多靶药，这些药物可以覆盖多个靶点，泛癌种使用，且一般放在后线使用。是晚期无药可用患者的一类选择。今天就随小编一起来了解一下多靶药在肺癌的独特用法吧。
阿帕替尼
阿帕替尼是我国自主研发的首个新型小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），高度选择性地结合VEGFR-2位点，阻断下游信号传导，具有强效抗肿瘤血管生成作用。其在肺癌中开展了各种类型的临床试验。
阿帕替尼治疗EGFR-TKI耐药的NSCLC患者
2017年ASCO大会报道了阿帕替尼联合埃克替尼治疗埃克替尼耐药的晚期NSCLC。该研究共纳入27名晚期NSCLC的患者，接受口服埃克替尼（125 mg，tid）治疗。当疾病进展时，接受埃克替尼联合阿帕替尼（500 mg，qd）治疗。结果显示PFS为5.33个月，ORR为11.1％，DCR为81.5％。
2017年ASCO大会报道了阿帕替尼治疗之前接受EGFR-TKI后进展的NSCLC患者。该研究纳入8例EGFR突变型NSCLC患者，接受阿帕替尼（250mg-500mg /天）持续治疗两个月，结果显示， PR、SD患者比例分别为25％和 75％；无PD。结果表明阿帕替尼是EGFR突变NSCLC患者TKI治疗耐药后有效、安全的药物。为NSCLC患者提供了一种除奥希替尼之外的可选治疗策略。
此外大会还报道了阿帕替尼联合EGFR-TKI药物二线治疗之前一线接受EGFR-TKI治疗进展的NSCLC患者，该研究研究纳入16例一线EGFR-TKI治疗后耐药的NSCLC患者，结果显示有4 例PR、10例 SD，ORR为28.6％，DCR为100％。提示EGFR-TKI联合阿帕替尼可能是EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者的新选择！
阿帕替尼治疗化疗后进展的肺癌
2017年召开的ASCO大会公布了阿帕替尼治疗化疗耐药的晚期NSCLC患者的研究，该研究共纳入25例患者（7例脑转移患者），口服阿帕替尼500 mg/天作为二线和二线以上治疗，结果显示PFS为5.17个月，ORR和DCR分别为8.0％和68.0％。另外一项临床研究共纳入33例化疗或其他靶向药物治疗失败的患者（14例EGFR突变），给予阿帕替尼250 mg/天进行二线或三线治疗，结果显示mPFS为4.0个月，DCR为51.52％。
2017年ASCO大会上还报道了，对于二线或三线化疗失败的晚期NSCLC患者，接受阿帕替尼（250 mg /天）联合S1（40-60 mg bid D1-14，每3周重复一次）治疗表现出令人满意的疗效，不良反应在可接受范围内。
2017年召开的世界肺癌大会（WCLC），中国研究者就公布了阿帕替尼联合S-1二线或三线治疗晚期肺鳞癌的前瞻性单臂探索试验。该研究纳入了16例患者，患者口服阿帕替尼（250~500mg/天）和S-1（60mg/m2，第1至14天给药，每三周重复）。结果显示阿帕替尼联合S-1治疗晚期肺鳞癌疗效确切且安全性可接受。其中7例疗效可评估患者中，PR 1例、SD 6例，6例SD患者中2例出现中心空洞。最常见的不良反应为高血压，12例患者中出现3例，口服降压药后血压维持在正常范围。其他如手足综合征、蛋白尿、腹泻和乏力各出现1例，均控制良好。未发生治疗相关出血。
福利
来啦
目前我们平台也开展了阿帕替尼在肺癌的临床招募试验：
PD-1抗体SHR-1210联合甲磺酸阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究。（点击可查看）
SHR-1210是国内研发的一种PD-1抗体，该研究针对的是晚期非鳞非小细胞肺癌，既往接受过化疗和靶向治疗后进展的患者，欢迎感兴趣的患者朋友积极联系我们！
安罗替尼
安罗替尼是一类口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，能够有效抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、c-Kit 等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。
在2015 年召开的世界肺癌大会（WCLC）中，中国研究者就公布了安罗替尼三线治疗晚期 NSCLC 的Ⅱ期临床研究。结果显示安罗替尼能够显著改善患者无进展生存期（PFS），耐受性良好。国产靶向安罗替尼自此初露锋芒。
基于II期的良好前期结果，III期随机双盲对照多中心研究ALTER0303研究迅速开展，旨在探讨安罗替尼三线治疗NSCLC的临床疗效（目前肺癌三线尚无标准方案）。试验入组很快，截至2016 年12 月，在全国31家中心共纳入晚期（ⅢB 期和Ⅳ期）NSCLC 患者437 例，以2︰1随机分组，分别给予安罗替尼（n=294，安罗替尼12 mg QD，d1～14，21 天为1 周期）或安慰剂（n=143）治疗。
最终结果在2017年ASCO大会上隆重公布，安罗替尼组患者的总生存OS较安慰剂组显著延长3.33个月（9.63 个月对6.30 个月，P＜0.05），达到主要研究终点。安罗替尼组6个月的患者存活率为70.62%，较安慰剂组高17.8%。患者整体死亡风险降低32%。
在中位耐药时间PFS上，安罗替尼较安慰剂组显著延长3.97 个月（5.37 个月对1.40 个月，P＜0.0001），有效率ORR 和疾病控制率DCR较安慰剂组也有显著提高，两组的ORR 分别为9.18% 对0.7%，DCR 分别为80.95% 对37.06%（P值均＜0.0001）。在亚组分析中，对于EGFR突变阳性和野生型的患者，安罗替尼均能带来OS 和PFS 方面的获益。安全性评价方面，并未发生治疗相关性死亡事件，也未见预期之外的不良事件发生。
安罗替尼以III期ALTER0303研究的PFS和OS双获益成功落实了NSCLC三线治疗的地位，为很多晚期后线患者增添了有利的抗癌武器，且不分基因突变与否部分腺癌鳞癌，适用范围较广。该药已在国内上市，也被写进《2018版CSCO肺癌指南》，填补了中国NSCLC三线治疗空白。
除此，安罗替尼在小细胞肺癌中也初显疗效，试验进行中，等待结果。
呋喹替尼
呋喹替尼是一种高选择性强效血管内皮生长因子受体（VEGFR）1，2及3激酶的抑制剂，能够选择性的抑制VEGFR，从而抑制肿瘤的血管生成和淋巴管生成。目前在结直肠癌、非小细胞肺癌上都获得了不错的治疗效果。
呋喹替尼在拿下结肠癌的后线治疗地位后，又开展了其在晚期非鳞非小细胞肺癌的研究。在今年3月份的JCO杂志上发表了该II期临床研究结果。该研究纳入了既往两次标准化疗失败（首次是卡铂为基础双重化疗方案）的患者。排除了先前接受过VEGFR抑制剂治疗、有咯血或血栓栓塞事件、中枢神经系统转移、血液学或其他实验室异常及有高血压失控史的患者。随机分组至呋喹替尼+最佳支持治疗（BSC）组和安慰剂+BSC组。
结果显示：主要研究终点PFS呋喹替尼组为3.8个月，显著优于安慰剂组1.1个月，P <0.001。ORR及DCR在两组分别为13.1%和60.7% vs. 0%和13.3%（P=0.041，P <0.001），也具有统计学差异。亚组分析中，无论患者何种临床特征，PFS优势都倾向于呋喹替尼组。安全性上，呋喹替尼组最主要的三级以上不良事件包括高血压（8.2%）、手足综合征（4.9%）、蛋白尿（4.9%），可控。随访28个月时，OS数据尚未成熟。目前有另一III期研究FALUCA（NCT02691299）在开展中。
与结肠癌试验类似，呋喹替尼在晚期非鳞非小细胞肺癌中也获得了一致性的优势结果，为此类患者的三线四线提供新的治疗武器。且不分基因突变、有无脑转、单发多发等诸多变量的患者均可获益。可谓后线保底药物。
卡博替尼
卡博替尼是一种口服的多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制RET、MET、ROS1、VEGFR-1/2/3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL和TIE-2等蛋白的酪氨酸激酶活性，这些酪氨酸激酶受体参与了肿瘤发生、转移、血管生成和微环境维持。目前卡博替尼在泛癌种如甲状腺癌、肾癌、肝癌、非小细胞肺癌、前列腺癌等都有自己的临床应用地位。
在肺癌中，多靶点注定其全方位的肺癌应用：①卡博替尼用于治疗RET融合的非小细胞肺癌。②卡博替尼治疗MET突变使用克唑替尼耐药后的肺癌患者。③卡博替尼治疗ROS1融合使用克唑替尼耐药后的肺癌患者。④卡博替尼与TKI联合治疗EGFR-TKI耐药后的肺癌患者。⑤卡博替尼单药或联合治疗EGFR野生型非鳞肺癌患者 ⑥卡博治疗对骨转移控制效果好⑦卡博替尼与PD1联合用于晚期实体瘤的治疗。详见可点击链接既往文章（多靶药卡博替尼（XL184）在肺癌的临床应用）。
凡德他尼
凡德他尼 (vandetanib)是一种合成的苯胺喹唑啉化合物,为口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂(TKI),可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶,以及丝氨酸/苏氨酸激酶,多靶点联合阻断信号传导。
在肺癌中，目前主要用于RET融合的患者。经典研究LURET试验中，采用凡德他尼治疗经治RET重排的晚期NSCLC患者，最终结果显示，ORR为47%，DCR为90%。84%的患者肿瘤都出现了缩小，其中7位患者肿瘤缩小超过50%。亚型分析显示，CCDC6-RET融合亚型的患者对凡德他尼的敏感性要显著高于 KIF5B-RET亚型的非小肺癌患者。
其实，在2010年的ASCO中也曾报道过凡德他尼在既往EGFR-TKI治疗耐药后的临床疗效，III期试验ZEPHYR。但可惜主要终点OS并未表现出优势，PFS及ORR凡德他尼组优于安慰剂组（HR 0.63, 95.2% CI 0.54–0.74; p < 0.0001）, ORR （2.6% vs 0.7%: p = 0.028 ）。因此目前仍有患者会在靶向药物都无效的情况下尝试这些多靶点药物。
阿昔替尼
阿昔替尼在治疗血浆浓度对多种酪氨酸激酶受体（WEGFR1\2\3）具有抑制作用。这些受体在肿瘤病理性血管生成、肿瘤生长及肿瘤进展中发挥重要作用。也是古老的多靶点药物之一。
早在2009年的一项II期研究中，研究者就探索了阿昔替尼治疗初治及经治的晚期NSCLC患者，结果显示ORR为9%，DCR为41%。PFS为4.9个月。中位OS为14.8个月。经治患者的1年OS率为57%,初治患者的1年OS率为78%。
随后，也报到了阿昔替尼联合不同化疗方案治疗晚期肺癌的临床研究。如II期AGILE 1039研究中，阿昔替尼联合培美曲赛+卡铂治疗晚期非鳞非小细胞肺癌患者。另一项II期临床研究，阿昔替尼联合吉西他滨+顺铂治疗晚期鳞癌患者。结果显示,ORR为39.4%，SD为23.7%。PFS为6.2个月，OS为14.2个月。
总结
除了小编列举的几种，还存在很多的多靶药物，它们多为抗血管为主的TKI抑制剂。在临床治疗中，主要做四方面使用：1.个别的经典靶点上可以发挥较好的单靶抑制作用，如凡德他尼RET、卡博替尼的RET、ROS1、MET。2.后线用药：即患者靶向药物用完后可做尝试，单药或联合。3.没有靶点的患者在三线之后可用来做抗血管靶向治疗。4.联合治疗，如目前的PD1联合多靶药，展示出超高的疾病控制率。希望肺癌患者经此一篇妥善用好多靶药，为自己的治疗增加新方向。
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