吴一龙教授系列研究，探讨EGFR/ALK突变脑膜转移检测的精准手段
晚期非小细胞肺癌患者出现软脑膜转移会严重影响预后，必须尽早进行有效的筛查及诊断，及早治疗。由于软脑膜转移更常见于驱动基因突变患者，对此吴一龙教授团队近几年做了一系列的研究，报道了EGFR/ALK突变患者软脑膜转移的精准诊断方式及治疗相关预后情况，研究包括相关基因检测的准确性，为医生及患者诊治提供了大量临床证据参考。小编今天就给大家解析吴一龙团队的研究结果。
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脑软膜高发于EGFR突变患者，靶药治疗可延长生存期
2016年吴一龙团队在JTO发表了一篇回顾性研究，是至今最大样本量的EGFR突变脑膜转移的试验。研究发现，软脑膜转移（Leptomeningeal metastases，LM）在5387个肺癌患者的发生率为3.4%。其中，EGFR突变比EGFR阴性患者发生LM的频率高出了五倍以上（9.4% vs 1.7%）！在EGFR突变的LM患者中，LM更易发生于女性（P=0.002），非抽烟（P=0.045），肺腺癌（P＜0.001）及IV期患者（P=0.042）。具体特征可见下表。
针对软脑膜转移目前尚无标准的治疗方案，NCCN指南推荐靶药治疗（奥希替尼或脉冲式厄洛替尼）。研究中软脑膜患者主要使用全脑放疗（WBRT）、化疗及靶药（TKI）治疗。预后分析发现，EGFR+患者中服用EGFR-TKI靶药可以明显延长3倍以上的生存期（10个月 vs 未服靶药3.3个月）！靶药明显可让LM患者取得更多获益。EGFR+的患者使用全脑放疗（WBRT）并未获得OS（总生存期）改善，另外服用TKI联合WBRT也没有获得比单药TKI更长OS的优势。结果说明放疗对软脑膜转移并不是关键治疗方案，而靶药治疗更为重要。
多元回归分析发现，女性及体能差的患者是生存期短的预测因素，而出现LM后用靶药及化疗是延长OS的相关因素。
小结：结合研究结果，低毒高效的靶药应作为EGFR突变软脑膜转移的治疗首选，特别是对于体能较差的患者更应选用TKI治疗。而化疗亦展现一定的软脑膜控制能力，但由于其不良反应较大，针对体能较好及靶药耐药的患者可以选用化疗。这种按照患者个体情况而定制的不同治疗方案，临床其实上更推荐。另外，研究中患者基线表格可以看到，脑脊液细胞学检测（TCT）诊断脑软膜转移敏感性并不强，而MRI的特异性及敏感性也欠佳，并且存在无法测出基因突变的缺点，因此针对脑膜诊断的困境吴一龙团队在接下来试验进一步做出了探讨。以下细说。
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脑脊液cfDNA检测软脑膜转移，各方面胜过原发灶组织及血浆检测
1. 何为cfDNA？
先简单介绍一下cfDNA。它其实就是cell free DNA，就是在血液中游离的自身DNA而已，这些DNA多是从身体的细胞或者白血球破裂释放出来的，一般认为是无害的，不用多久会被自身清理掉。对于健康的人来说，血液中的cfDNA主要来源是体细胞正常的新陈代谢，因此应该维持在一个较低的水平。当有很严重的系统性器官损伤打破这种平衡时，大量死亡的细胞会产生大量的cfDNA，使得血液中的cfDNA含量大大增加。因此，反过来就有可能通过cfDNA的含量变化，来对这类型疾病进行一个评估。
2.EGFR突变用脑脊液cfDNA检测诊断软脑膜转移更精准
2018年，吴一龙团队对EGFR突变脑膜转移患者脑脊液cfDNA进行了更深入的分子层面的研究，将患者的原发灶、血浆和脑脊液同时进行二代测序，结果显示脑脊液cfDNA的基因谱更为复杂丰富。
研究中纳入了28例EGFR突变LM中国患者，使用三种不同的检测方式：脑脊液cfDNA、脑脊液沉淀物及血浆。结果发现，脑脊液cfDNA检测到EGFR的发现率为100%，与原发病灶活检的突变相吻合。然而，脑脊液沉淀物及血浆检测出来的EGFR突变只占84.6%及73.1%。脑脊液cfDNA精准度显然更胜一筹。另外，92.3%的患者用cfDNA测出的等位基因分数（allele fractions，AEs）比其余两种方式高，并且cfDNA也发现了更多的LM独有基因突变（包括拷贝数变异及单个变异），这些新突变在原发病灶及血浆中都未发现。如下图，脑脊液cfDNA能发现更多基因突变。
案例展示：一患者服用吉非替尼时，出现眩晕，脑MRI发现多发软脑膜及脑转移，通过脑脊液cfDNA检查发现腺癌细胞及T790M突变后，使用奥希替尼治疗软脑膜转移，2周内达到部分缓解（PR）。再次脑脊液cfDNA检测只发现几个疑似癌细胞，并且T790M突变消失。本案例通过脑脊液cfDNA的精准诊断，方能使用最佳靶药，成功控制。
3.ALK重排为LM高发人群，用脑脊液cfDNA可检测耐药及肿瘤应答
2019年初始，吴一龙团队再次在JTO杂志发表了ALK重排脑膜转移患者脑脊液cfDNA二代测序的研究。研究发现，在发生柔脑膜转移的ALK重排NSCLC患者中，对于检测靶向基因突变、监测耐药和肿瘤应答，脑脊液cfDNA活检比血浆更为敏感。
试验发现ALK重排肺癌患者的软脑膜转移发生率为10.3%，明显高于在2016年在总体肺癌人群发生率发现的3.4%。ALK驱动基因在脑脊液及血浆的检查中，两种方式的检出率为81.8%及41.5%，脑脊液cfDNA更精准。同样，脑脊液cfDNA的等位基因分数（AFs）也更高，ALK及TP53为脑脊液cfDNA检出的两个主要基因突变。
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案例展示：脑脊液cfDNA居然能预测肿瘤对治疗的反应！
在吴一龙团队在2019年研究中发现脑脊液cfDNA居然可纵向预测肿瘤反应！研究中的B14患者，肺部病灶及脑转移术后，只剩下脑部可测量病灶。患者通过MRI确诊脑膜转移，服用克唑替尼18个月后脑部病灶进展，同时脑脊液cfDNA也发现肿瘤细胞及ALK融合。患者改用布加替尼，4个月后脑脊液cfDNA未发现肿瘤细胞，AFs明显下降，同时MRI显示脑病灶减小。治疗16个月后，患者脑病灶再次增大。案例中可以看到脑脊液cfDNA检测到肿瘤细胞减少及AFs下降，与MRI所示病灶减小的情况相符合，脑脊液cfDNA可能可以预测肿瘤应答情况。
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总结
1. 脑软膜转移更高发于ALK及EGFR突变的肺癌患者，这类人群应重点关注及诊治。
2. 靶药治疗可以作为脑软膜转移的有效方案。
3. 相比于其他方式（血浆、脑脊液沉淀等），脑脊液cfDNA可以更方便诊断脑膜转移，并且对基因突变也更敏感，可更佳的指导用药。
4. 案例发现，布加替尼对ALK脑软膜转移具有可观的控制能力。
5. 脑脊液cfDNA检测可能可以作为肿瘤疗效应答的判断手段。
参考文献：
1. Y.S.Li et al. Unique genetic profiles from cerebrospinal fluidcell-free DNA in leptomeningeal metastases of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer: a new medium of liquid biopsy. 2018
2. Mei-Mei Zheng et al. Brief Report: Clinical Utility of Cerebrospinal Fluid Cell Free-DNA as Liquid Biopsy for Leptomeningeal Metastases in ALK-Rearranged NSCLC.2019
3. Ben-yuan Jianng. et al. Detection of Driver and Resistance Mutations in Leptomeningeal Metastases of NSCLC by Next-Generation Sequencing of Cerebrospinal Fluid Circulating
Tumor Cells. 2017
4. Yang-Si Li. et al. Leptomeningeal Metastases in Patients with NSCLC with EGFR Mutations.2016
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