宋勇/吴一龙教授领衔中国首个EGFR靶向再挑战前瞻性试验结果公布！肿瘤演进自由章法
能长期从高效的靶向治疗获益是许多患者的追求。然而，耐药问题却将美梦破灭。大部分EGFR突变患者靶向耐药后无计可施（无T790M突变或奥希替尼耐药后）而只能用化疗，再次进展后治疗棘手。对此，宋勇/吴一龙教授团队近期发表了一代TKI吉非替尼（易瑞沙）再挑战的试验数据，首次以前瞻性研究结果证实了化疗后可以复敏TKI的使用。今天小编就以此研究为主，引出各种EGFR-TKI再挑战的临床个案及研究，教大家如何在多线耐药后合理使用TKI逆转，利用靶向精准治疗将生存获益最大化。
▼
CTONG1304研究：吉非替尼再挑战
之前虽然有不少的TKI再挑战研究报道，但这是首个前瞻性研究的结果，证据力度更强。再加上宋勇/吴一龙团队的这个研究设计非常严谨，严格筛选了入组人群，因此对临床用药的指导意义更大。
研究方法：
一线吉非替尼耐药，二线化疗进展，三线再挑战吉非替尼
该试验为多中心单臂的II期研究，纳入2014年3月-2016年5月中国七个中心的晚期NSCLC患者，均为一线吉非替尼及二线化疗进展后，三线再挑战吉非替尼250mg/天。重要的入组标准为：
①一线用吉非替尼起效（PFS≥6个月）及二线用含铂双药化疗有效（≥4周期），且二线治疗后进展的EGFR19del/21L858R突变晚期NSCLC患者；
②ECOG体能评分为0-2；
③排除使用过VEGF，VEGFR或EGFR为靶点的其他药物（包括吉非替尼之外的所有EGFRTKI）。
试验结果
1.吉非替尼再挑战，三线控制率将近70%！
共分析了43例患者，包括42例腺癌及1例鳞癌。在8周的随访时间，吉非替尼三线再挑战的ORR（客观有效率）为4.7%，DCR（疾病控制率）为69.8%。
另外，患者的中位PFS（无进展生存期）为4.4个月，中位OS为10.3个月。
除了以上疗效，试验中还发现了几个TKI再挑战的疗效特点及神奇现象，对临床使用有一定参考价值，以下细说。
2.三线吉非替尼治疗后，T790M阳性率居然明显增加？！
试验对T790M突变状态进行动态监测，基线血浆的突变情况为：19del/L858R与T790M共突变的患者占25.6%，19del/L858R单突变占32.6%，剩余41.9%患者无EGFR突变。经过三线使用吉非替尼治疗，T790M阳性患者从基线的25.6%提高到PD/PD前的53.5%（P=0.0081）。（注：53.5%为疾病进展PD/进展前的T790M阳性率）。
看到这里小编甚是激动，难道三线吉非替尼再挑战可以诱导T790M由阴转阳？从结果来看，T790M阳性率的提高对于患者的后续治疗其实非常有利，意味着这些患者在三线用一代TKI耐药后又有机会用到三代TKI奥希替尼。这些患者通过穿插化疗改变肿瘤细胞环境，重新回到了一代序贯三代的阵线，成功弥补了之前错过奥希替尼的遗憾。
3.吉非替尼再挑战让8例患者PFS超过了9个月！
共有8例（18.6%）的患者PFS超过了9个月，最长达到了29.7个月之久，TKI再挑战在这些患者身上取得了完美胜利。进一步分析，这些患者都不吸烟。其中7例二线化疗接受了培美曲赛+铂类。有趣的是，这些患者三线治疗前血浆EGFR突变大多都是阴性，只有3例是阳性。不知吸烟状态，前线化疗方案或EGFR突变情况跟吉非替尼再挑战的疗效是否有关？可能还需大样本进一步研究。
4.T790M阴性患者的疗效更好
研究发现T790M阴性患者再使用吉非替尼的获益更多。T790M阴性患者的DCR明显高于T790M阳性患者，分别为78.1% vs 45.5%（P=0.0418）；T790M阴性患者有2例PR（部分缓解），T790M阳性则无。T790M阴性患者的中位PFS增加了一倍以上，为4.7m vs 2.0m；中位OS的获益亦偏向于T790M阴性患者，为15.2m vs 7.7m。T790M阴性的患者在DCR，PFS及OS都统一取得了获益优势。
5.EGFR突变丰度越低，疗效越好
研究发现，患者基线（指吉非替尼再挑战之前）的EGFR19del/L858R突变丰度与PFS、OS都呈现负相关，即EGFR突变负荷越低，疗效越好。确实，试验中8例PFS较长（≥9个月）的患者，只有3例在基线时检测到血浆EGFR突变，其他5例都是阴性。
6.安全性
出现严重不良反应（AEs）的患者占了16.28%，但都与治疗无关。9.3%（4例）患者因药物相关AEs而停止治疗。试验观察到1例死亡，但与药物无关。TKI再挑战的安全性良好。
研究结果解析
综上，本研究发现EGFR突变患者一线吉非替尼及二线化疗有效后，疾病进展时再挑战吉非替尼仍然可以取得一定疗效，成功挽救了这些缺乏有效治疗方案的后线患者。试验中三线DCR达到了近70%已经是不错的数据，更何况还有8例患者PFS超越了9个月以上，甚至达到2年以上。需要注意的是，试验纳入的是二线化疗≥4个周期的患者，旨在于通过化疗大量破坏对EGFR-TKI耐药的细胞群体，并取得更多的靶向药接触时间，以期肿瘤组织对TKI复敏。试验也强调TKI再挑战的患者必须既往对TKI有效。另外，三线吉非替尼治疗还成功提高了T790M阳性率，随着奥希替尼的上市（或其他三代TKI未来获批），患者还能再次有幸遇上一代序贯三代的机缘，为后线难治性NSCLC带来新曙光。以下展示其他一代TKI再挑战的回顾性研究数据：
①Yoshio Tomizawa的吉非替尼再挑战试验纳入多线TKI及化疗失败后NSCLC患者，ORR为25%，DCR为65%，中位OS为10m。
②Federico Cappuzzo等人分析了一线吉非、二线化疗后再挑战吉非替尼的EGFR阳性NSCLC患者疗效，ORR为4.9%，DCR为52.5%。中位PFS为2.8m，OS为10.2个月。
③A.Becker等人回顾性分析了14例既往EGFR-TKI长期控制后进展，使用化疗后再挑战厄洛替尼（特罗凯）的NSCLC患者。再挑战的ORR为36%，DCR高达86%。
④Kyoko Otsuka等人分析了既往EGFR-TKI获益的NSCLC患者再次使用TKI（92%用厄洛、8%用吉非）+贝伐治疗的疗效。50%的患者再挑战TKI之前没用过化疗，25%之前用过贝伐单抗。ORR为13%，DCR高达88%!中位PFS为4.1m，中位OS为13.5m。
TKI再挑战不仅局限于一代TKI，三代奥希替尼再挑战也有案例报道，以下细说。
▼
奥希替尼耐药后再挑战的案例展示
1代TKI耐药转用奥希替尼控制
一68岁男性患者被诊为肺腺癌骨转移，伴无症状脑转，EGFR-L858R突变阳性。患者使用厄洛替尼150mg/天治疗，颅内外疗效都达到PR（部分缓解）。随后出现疾病进展伴T790M突变，2015年11月患者入组“ARTRIS”试验使用奥希替尼（9291）80mg/天，起效迅速，达到PR。
奥希替尼耐药改用化疗，控制稳定
2016年10月CT发现右肺大量胸腔积液，由于患者无临床症状属缓慢进展，故继续服用奥希替尼。3个月后，患者因出现严重呼吸困难行胸水引流，并进行脑部立体定位放疗。胸水查得T790M阳性、TP53阳性。因症状及影像都提示进展，患者改用培美曲赛+顺铂化疗4个周期，随后再培美曲赛维持治疗4个周期。化疗期间，疾病未出现进展。2017年8月患者停止化疗，疾病保持稳定。
图A示9291耐药时CT下大量胸腔积液导致右肺受压、移位；图B示化疗后胸水消退、右上肺叶已恢复正常，无疾病进展。
进展后T790M由阴转阳，再次挑战奥希替尼
直到2018年4月患者又出现呼吸困难及胸腔积液，CT查得右肺大面积进展病灶，胸水检测发现T790M及L858R突变阳性。值得一提的是，回溯患者化疗前及化疗期间血检T790M都为阴性。此次T790M由阴转阳的情况，加上已无可用的有效方案，因而再用回奥希替尼。1周治疗后症状迅速缓解，4周后CT下达到PR，再过4周仍为PR，稳定控制。
图C和D为停止化疗8个月后疾病进展，CT示右肺中叶肿瘤病灶及纵膈处出现不规则增厚。图E为奥希替尼治疗后肿瘤负荷减少，右肺逐渐回复正常结构。
该案例中穿插的化疗很有可能根除了奥希替尼耐药相关癌细胞的增殖，让EGFR-TKI治疗敏感的癌细胞重新生长，逆转乾坤，使患者能再次从奥希替尼治疗获益。
▼
总结
对于多线耐药的患者，能够重新用回靶向治疗无疑是带给他们新希望。靶向药再挑战是临床灵活用药的体现，如何选择合适人群及判断肿瘤对TKI复敏是其中的用药关键。从以上的研究数据及案例来看，TKI再挑战用药方式多变，可用于三线及以后，可联合贝伐单抗，可用在化疗进展后，具体如何选择适用时机，仍需大量研究数据支持，而基因检测可能是其中一个很好的预测工具。
参考文献：
1.Yong Song, Yi-Long Wu et al.Efficacy and Safety of Gefitinib as Third-line Treatment in NSCLC Patients With Activating EGFR Mutations Treated With First-line Gefitinib Followed by Second-line Chemotherapy A Single-Arm, Prospective, Multicenter Phase II Study(RE-CHALLENGE, CTONG1304).2019
2. Giulio Metro et al.Successful Response to Osimertinib Rechallenge after Intervening Chemotherapy in an EGFR T790M‑Positive Lung Cancer Patient.2018