重磅！keytruda治疗宫颈癌获FDA优先审批
2018年3月13日，MERCK官网首曝，FDA批准pembrolizumab（Keytruda）用于治疗化疗期间或之后疾病进展的晚期宫颈癌患者的补充生物制剂许可申请 (supplemental Biologics License Application, sBLA) 并且授予其优先审评资格优先审查。
Pembrolizumab的开发商Merck报道说，这是FDA首次对该疾病的抗PD-1治疗给予优先审查。PDUFA日期（FDA对新药申请（NDA/BLA）的目标批准日期）是2018年6月18日。该申请是基于KEYNOTE-158 II期试验结果。在谈及KEYNOTE-158在宫颈癌的研究之前，不得不提的就是KEYNOTE-028 IB研究。基于IB期研究数据，逐步开展了KEYNOTE-158 II期研究。
KEYNOTE-028 IB研究
KEYNOTE-028研究是一个多中心、单臂的IB期研究，评估Pembrolizumab用于20多种PD-L1表达阳性的晚期实体瘤。这一临床试验是基于一项Ib期实体肿瘤混合试验的宫颈癌亚组分析。患者接受Pembrolizumab 10mg/kg，每2周1次，用药24个月或直至疾病进展，不可耐受的毒性，或研究者决定停药。主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括安全性和耐受性，PFS，OS，疗效持续时间。
该队列最终纳入24例PD-L1阳性的宫颈癌患者，在24例PD-L1阳性的患者中，18例（75%）的患者是肿瘤细胞PD-L1阳性，6例（25%）患者为肿瘤和间质细胞阳性。中位年龄为42岁（范围：26-62岁），所有患者都为转移性疾病。所有患者都是既往经治患者，92%（n=22）的患者既往接受过放疗，63%（n=15）的患者既往接受过至少两线化疗。至最后随访日期，所有的患者都已经停止了治疗。
IB期研究数据显示， Pembrolizumab治疗PD-L1阳性的晚期宫颈癌显示出有前景的抗肿瘤疗效，ORR为17%。所有患者的中位PFS为2个月，6个月的PFS率为21%，12个月的PFS率为4%。所有患者的中位OS为11个月，6个月和12个月的OS率分别为67%和40%，这也提示Pembrolizumab在宫颈癌中的治疗前景。此外，患者的耐受性较好。与免疫药物在其他癌种中的治疗类似，主要是发热、乏力、皮肤反应等。无严重不良反应及治疗相关死亡。
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KEYNOTE-158 II期研究
基于KEYNOTE-028 IB期研究数据，目前已经开展了多队列的II期研究KEYNOTE-158。该研究是全球性，开放性，非随机，多线性，多中心的研究。截至数据分析，宫颈癌队列共纳入了82例晚期宫颈鳞状细胞癌患者，患者年龄中位数为45.5（范围27-73）。 有73名患者接受过≥1次的治疗，其中71例宫颈癌患者PD-L1阳性。患者接受200mg pembrolizumab Q3W治疗24个月，用药24个月或直至疾病进展，不可耐受的毒性，或研究者决定停药。主要研究终点为客观缓解率（ORR）。
2017年ASCO年会报道了KEYNOTE-158的初步数据， 所有患者的ORR为12％，其中3名完全缓解和7名部分缓解。数据截止期间，这10例患者还在治疗中。 17名患者病情稳定，44名病情进展。其中71例PD-L1阳性肿瘤患者，ORR为14％，3例完全缓解，7例部分缓解。 14名患者病情稳定，有37名病情进展。 9名PD-L1阴性患者均未对治疗作出反应。10名患者（12％）发生3/4级治疗相关不良事件（TRAEs）。
关于宫颈癌
宫颈癌形成于子宫颈内的细胞或子宫下部。 2017年，美国约有12820例患者被诊断出宫颈癌，患有IV期该疾病的女性的五年存活率估计为15-16％。 任何女性都可能患宫颈癌，但在35岁至44岁之间的女性更常见。虽然筛查和疫苗接种导致宫颈癌发病率下降，但这种疾病继续影响到美国和世界各地的女性。
晚期宫颈癌是一种预后差，高度未被满足的医疗需求的癌症。 我们期待与FDA合作审查此申请，尽早将KEYTRUDA交给已经接受过治疗的晚期宫颈癌患者手中。
——默克研究院肿瘤学后期开发兼治疗领域主管，高级副总裁Roger Dansey博士
目前关于宫颈癌在研的临床试验如下：
除此之外，PD-1/PD-L1联合IDO抑制剂，联合疫苗等在宫颈癌中也有研究。
Keytruda目前获批的适应症有黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌，尿路上皮癌，MSI-H所有实体瘤，经典霍奇金淋巴瘤，胃癌。希望K药可以在其他癌种中早日获批，让更多的癌症患者可以获益于Keytruda。同时免疫联合治疗的策略在很多癌症中显示优于免疫单药治疗的效果，关于宫颈癌的治疗，希望早日看到免疫联合治疗带来更大的获益。
参考文献：
1.Schellens JHM, Marabelle A, Zeigenfuss S, et al. Pembrolizumab for previously treated advanced cervical squamous cell cancer: Preliminary results from the phase 2 KEYNOTE-158 study. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 5514).
2. Frenel JS, Le Tourneau C, O’Neil B, et al. Safety and efficacy of pembrolizumab in advanced, programmed death ligand 1–positive cervical cancer: results from the phase Ib KEYNOTE-028 trial. J Clin Oncol. 2017; 35:4035-4041.
3.http://submit.jco.org/cgi/reg?gid=1077721&vnum=407953&qv=t