重磅好消息！奥希替尼国内一线获批！EGFR30年传统变革在即！
国内EGFR迎来历史性一刻！即将走向长生存之路！
就在今天！阿斯利康研发的EGFR第3代靶向药奥希替尼（泰瑞沙，AZD9291）获得中国药监局（NMPA）批准一线治疗EGFR突变阳性晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这也意味着，30年来唯一可以真正延长生存时间的EGFR靶向药可以造福国内患者，是中国EGFR肺癌治疗一大里程碑！
截图来自国家药品监督管理局网站
EGFR新药研发艰辛
1/2代药未能明显延长生存，奥希替尼终于破冰！
中国是个EGFR肺癌大国，突变率极高。早在2005年就有EGFR-TKI（靶向药）上市，虽然可以带来PFS（无进展生存期）延长，但是与数十年前的化疗相比却未能延长生存。同样，随后上市的其他1/2代靶向药也未能带来OS（总生存期）获益，这也是一大硬伤！
所幸，数年前3代TKI奥希替尼强力出击，先从1/2代耐药后T790M突变的后线治疗“起家”（奥希替尼vs化疗的PFS：10.1 vs 4.4个月），2015年11月及2017年3月分别在美国和中国获批二线治疗T790M的适应症。紧接着，奥希替尼再以顽强的实力进击EGFR一线治疗，于2017年ESMO公布了奥希替尼一线治疗PFS明显优于1代TKI的FLAURA研究结果（18.9 vs 10.2个月），轰动全球！并于1年多前在美国获批用于EGFR一线治疗。当然，众人最期待的是这个猛药到底能否明确带来生存获益，打破1/2代EGFR-TKI的魔咒。终于，在今年8月9日，阿斯利康官网公布了好消息：FLAURA正式达到OS阳性结果，奥希替尼成为迄今为止首个经FDA认定的与第一代EGFR-TKI相比OS为阳性的EGFR-TKI药物！数据会在即将到来的ESMO大会公布。
目前奥希替尼二线T790M适应症已经纳入医保。相信随着今天一线适应症的获批，国内的医保或赠药等优惠也会紧接着到来，价格有望下调，EGFR国内患者可以在确诊后一开始就直接用上最好的药。
奥希替尼获批一线带来的意义
国内EGFR治疗模式跟上世界步伐，用上入脑强、低毒的多面手好药！
奥希替尼在中国获批一线，也意味着传统的EGFR用药格局将被打破。另外奥希替尼还是个多面手，在脑/脑膜转移、安全性、EGFR罕见突变和20插入突变等都有出类拔萃的疗效，用途很广，国内患者有福啦！下文细说。
1、EGFR国内用药模式大改，跟上全球“3+X”的用药方案
目前，EGFR一线疗效最顶尖的药当属奥希替尼，不仅在PFS碾压1代TKI，放在1线用还可带来生存获益。很多人可能会问，1代耐药后出现T790M时再用3代不是最理想的用药序贯方案吗？前不久FLAURA研究OS取得阳性结果也很好的回答了EGFR用药排兵布阵的问题。该研究在设计上也考虑到“1代+3代”或者直接用3代，何者更好的现实问题。研究分为奥希替尼组和1代TKI组，其中1代TKI组在进展后如果T790M为阳性，是允许交叉使用奥希替尼治疗，正是“1+3”序贯模式。OS结果显示，就算允许1代序贯3代，奥希替尼一线用还能展现出明显生存获益（预估中位OS为41.4 vs 30.6个月），“1+3”确实不如直接用3。这主要是因为1代耐药后其实可以用上3代的人数只有25%，除了T790M检出率，还跟药物可及性、体能情况、能否做活检等有关。
目前，国外多个指南（美国NCCN指南，欧洲ESMO指南，Pan-Asia 亚太和日本肺癌指南）都将奥希替尼作为EGFR一线治疗首选推荐。而耐药后的治疗也成为国际研究热点，目前已公布了部分结果和成功案例报道，文末会细说。
2、EGFR好发脑转，奥希替尼正好是这方面专家，防治兼顾
奥希替尼出众的入脑能力也在临床实战中展露无遗。在FLAURA试验中，对于CNS（中枢神经系统）转移的患者，奥希替尼组的中位PFS明显优于1代靶向药，为15.2m vs 9.6m。
另外在治疗过程中，所有556例患者出现脑转移进展（包括新发及已知脑转移）的发生率分别为奥希替尼组6%及1代TKI组15%，两组分别新出现3%（奥希替尼组）及7%（1代TKI组）的脑转移患者，双铁证说明了奥希替尼组出现脑进展的患者明显更少，印证奥希替尼强力的预防新发脑转作用。
另外，奥希替尼对于难治的脑膜转移也有不错的效果。
3、奥希替尼最低毒的EGFR-TKI，使用安全
患者对药物的耐受性是临床用药一大考量，最直接相关的就是药物不良反应（AE）。从各个TKI的研究已公布数据来汇总分析，在FLAURA研究中奥希替尼的安全性比1代要好（3级及以上AE：奥希替尼34% vs 1代药45%，AE导致的永久停药率：奥希替尼13% vs 1代药18%），而2代TKI的整体毒性比1代要高，综合来看奥希替尼使用最安全。详细可见下表。
数据取于FLAURA、ARCHER1050和LUXlung6研究。
4、 奥希替尼还能治疗EGFR 20ins和罕见突变
EGFR 20外显子插入突变（ins）的中国发生率为4.8%，目前尚缺乏可用的高效药物。在张力教授前不久报道的文章中，有6例EGFR20ins患者使用奥希替尼治疗，4例达到部分缓解（PR），所有患者都做到了疾病控制。中位PFS为6.2个月。这说明奥希替尼对20ins有相当不错的疗效。
除了EGFR19del和21-L858R常见突变外，奥希替尼治疗EGFR罕见突变（比如G719X 、L861Q , S768I等）也有不错的效果。去年报道的一项研究中纳入36例具有EGFR罕见突变的晚期NSCLC患者，（排除DEL19、 L858R、 T790M、20ins），接受奥希替尼80mg qd治疗。所有患者的总ORR（客观有效率）为 50.0，DCR（疾病控制率）为88.9% 。中位PFS为9.5个月。
除了在一线和T790M阳性治疗有顶尖疗效外，奥希替尼还具备入脑能力强、安全性低、治疗20ins和罕见突变等多面能力。因此，国内EGFR脑转移及对生活治疗要求高的患者，奥希替尼无疑是个首选方案。
“3+X”方案在不断推进
奥希替尼一线耐药后不慌！国内外已有多方案在研
国外已经将奥希替尼定位成一线首选，耐药后处理的相关研究也正在积极展开。研究发现，奥希替尼一线用的耐药机制比奥希替尼后线用耐药机制更加简单，处理起来相对容易，目前已经有成功案例报道及多个新药新方案数据公布。
1、奥希替尼一线用，耐药后会出现C797S单突变，可用回1代TKI治疗
由于奥希替尼具有抑制T790M的能力，因此一线耐药后会出现不伴有T790M突变的C797S单突变（奥希替尼二线用耐药后会出现C797S共突变），这种情况可以用1代TKI来轻松解决，以下为真实案例报道。
一越南女性晚期肺腺癌患者，EGFR19DEL，一线用奥希替尼治疗后出现C797S单突变，换用1代TKI厄洛替尼（特罗凯）治疗，颅内及全身转移病灶明显缩小，达到PR。
2、奥希替尼联合阿帕替尼，双口服药稳控奥希替尼耐药
奥希替尼耐药后，可以加上国内研发的小分子口服多靶点抗血管药阿帕替尼进行治疗。后线疾病控制率可以维持在80%左右。详细可点击以下链接查看。
3、奥希替尼联合MET抑制剂克服耐药
MET扩增也是奥希替尼耐药一大机制。对此，多项METtki联合奥希替尼克服MET扩增耐药试验已经展开。国产MET-TKI沃利替尼+三代EGFR药奥希替尼的TATTON研究中，队列二纳入三代EGFR-TKI进展后MET扩增阳性NSCLC患者，使用奥希替尼80mg/天+沃利替尼600mg/天治疗。共分析48例患者，77%为亚裔。44%患者既往经过二线治疗，27%接受过3线，27%接受过≥3线。ORR为25%，DCR为69%，DOR为9.7个月。安全性方面，各有5例患者因AE而停用沃利替尼或奥希替尼。2例患者死亡，但判断与治疗无关。
4、多种四代TKI及新药正在研发，解决奥希替尼耐药
如前所说，C797S突变为奥希替尼耐药机制之一，目前已有多个针对该耐药靶点的“4代EGFR-TKI”正在临床研究阶段，如国产的TQB3804、JBJ-04-125-02等。
另外，还有一些从其他靶点侧路出击的新药，如HER3新药U3-1402和双抗类（EGFR和MET双抗）新药JNJ-372公布了初步结果。
U3-1402：在1期临床研究中，纳入既往接受EGFR-TKI（包括1/2代TKI及奥希替尼）之后疾病进展的患者用该药治疗。结果表明，所有患者的肿瘤都有减小，中位减小比例为29%，DCR（疾病控制率）达到100%！重点是，U3-14-2对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有疗效。
JNJ-372：1期研究纳入了108例经治的EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治疗。结果亮眼，在后线治疗中，ORR达到了30%之高，并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变，MET扩增，既往对奥希替尼耐药。
总 结
奥希替尼一线治疗EGFR的适应症在中国获批将为国内众多EGFR患者带来全新希望。愿这款好药能造福庞大的国内肺癌患者，做到人人都能用上高效药。