爆!“2代PD1”正式开展国内临床!二线有效率86%,救赎PD1单药疗效不够的患者

喜庆!“二代PD1”震撼降临中国肺癌!

就在昨日,中国国家药监局CDE公布,默克公司(Merck)研发的M7824获得治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的中国2期临床试验许可,也意味着国内患者有机会参加这个“2代PD1”的临床研究,接受用药。

图片来源:CDE官网

二代PD1够猛!肺癌二线有效率创下86%新高

PD1/PDL1单抗是近年来新兴的免疫治疗药物,虽然在多个癌种不断取得进步,但是却也有不少碰壁,比如近期PD1单抗K药连报了乳肝胃三大癌种的3期研究失败,提示我们PD1/PDL1单药并不能通吃所有肿瘤。所幸,近期“二代PD1”横空出世,这种双特异抗体(简称“双抗”)可同时结合两个靶点,大幅提升免疫治疗疗效。相比传统通过双药叠加来增效的用法,免疫双抗单药带来更低毒、低价等优点。一起来看看刚获批2期临床的M7824。

M7824(MSB0011359C)由Merck自主开发,是一种双功能的融合蛋白,为PDL1/TGF-β双抗,由两个部分构成的。一端是能够识别结合PD-L1的抗体结构(Y),类似于T药、B药、I药等已经上市的PD-L1抗体;另一端是可以结合TGF-β的TGF-β受体II型融合蛋白(Trap),可以捕获TGF-β,从而减少肿瘤组织及其周围促癌的TGF-β。鉴于这种独特的作用机制,M7824被称为第2代PD-1或者升级版PD-1,下图给大家展示它的双重抗癌机理。

图片来源:医墨。TGF-β可以促进癌症转移、同时阻挡免疫细胞进入肿瘤中心。在微卫星稳定型肠癌、胰腺癌等PD-1抗体难治性实体瘤中,均发现TGF-β的身影。在体外动物试验中,将TGF-β敲除或者调低,肿瘤组织中的免疫细胞数量会明显增多。M7824将TGF-β的捕获剂和PD-L1抗体两者耦联在一起,能够同时阻断PD-L1和TGF-β这两条信号通路,双剑合璧,解除免疫系统的抑制状态,提高免疫系统对癌症细胞的杀伤作用。

药物设计独特,果不其然,M7824在NSCLC、人HPV病毒相关癌症、胆道癌、胃癌等多种难治性癌症中显示出了令人兴奋的临床数据。

在2018年ASCO大会上,该药二线治疗晚期NSCLC的结果公布,在27例PD-L1阳性患者(PD-L1>1%)中的ORR(客观缓解率)达到了40.7%,在PD-L1高表达(PD-L1>80%)患者的ORR更是高达71.4%(n=5/7)!在GSK最新披露的2018年财报中,M7824二线治疗PDL1高表达NSCLC患者的ORR达到86%,突破了目前所有免疫单药的疗效,创下史上新高!

图片来源:GSK

此外,M7824在针对宫颈癌、胰腺癌等实体肿瘤中的I期临床试验也取得了较好的治疗效果。2018年ASCO上,公布M7824治疗的19例晚期实体瘤患者的疗效如下图,结果表明M7824在所有剂量水平中均有疗效。

图片来源:clin cancer res

目前,在中国药物临床试验官网已经发布了M7824的招募信息(CTR20190305),将M7824与K药(PD1单抗)头对头对比一线治疗PDL1表达阳性的晚期NSCLC患者,招募的医院如下(截图取于药物临床试验官网)。

国产“2代PD1”以恒瑞领跑:SHR-1701已经步入临床试验

恒瑞医药的在研双特异性抗体SHR-1701可同时靶向于PD-L1和TGF-β两个靶点,机制与M7824类似,目前处于Ⅰ期临床研究阶段(CTR20181823),用于治疗晚期恶性实体瘤患者,这是首家进入临床阶段的国产“2代PD1”,在国外已经进行到了II期研究。我们共同期待国产新一代PD1日后带来的惊喜。

多种“2代PD1”出世,争先步入临床

除了PDL1与TGF-β的组合,其实还有其他多个不同的免疫双抗药物分别进入了临床试验,比如PD1/CTLA4双抗是备受瞩目的新星。

PD1与CTLA4免疫双组合为近年研究热点,比如O药(Opdivo)联合伊匹单抗(Ipilimumab)在许多癌种中获得了不错的结果,I药(Imfinzi)联合tremelimumab亦在不同癌种绽放光芒。但这种双药组合受到价格、患者耐受性等因素的影响。所幸,多个PD1/CTLA4双抗已经过临床前研究证实其有效性,正积极开展进一步临床试验。PD1/CTLA4双抗由两种不同的免疫调节靶点化合物结合而成,可同时阻断两种免疫检查点通路,从而降低肿瘤对免疫的抑制,实至名归“二代PD1”。

目前,国内外已有多个PD1/CTLA4双抗完成了临床前研究,发现免疫双抗可以良好的诱导肿瘤局部免疫细胞及因子激活、浸润,展现可观的抗肿瘤能力,其中康方生物的AK104的1期临床试验已经在进行。PD1/CTLA4双抗有多厉害?下面以Xencor研发的PD1/CTLA4双抗XmAb20717为例进行展示(见下图)。

上图所示,相比于PD1单药,免疫双抗药可以更好地促进肿瘤局部白介素-2、CD45+及干扰素γ的聚集激活,调动集体的免疫细胞功能。与PD1单抗+CTLA4单抗双药结合相比,双抗单药的能力毫不逊色。

上图中,XmAb20717能有效地减轻小鼠模型中的肿瘤负荷。

除了PDL1/TGF-β、PD1/CTLA4,目前国内许多药企还研发了多种具有潜力的免疫双抗,比如信达的PD1+PDL1双抗IBI318等等 ,下表给大家展示汇总表。

(图片来源:E药经理人)

总 结

医疗发展迅速,在PD1/PDL1单药不够用之时,双抗问世来拯救。虽然大部分“2代PD1”仍处于较早期的临床试验阶段,但M7824已经在NSCLC展现了优秀的疗效,很是期待新药的进一步数据公布。

参考文献:

Eva Dahlen et al. Bispecific antibodies in cancer immunotherapy. 2018

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