新趋势!靶向+靶向、免疫+免疫双抗药物全球爆发,肿瘤治疗新篇章将到来!

医学发展迅速,随着最新的两款抗癌方式——靶向及免疫药物的来临,癌症患者的预后发生了质变,精准疗法逐渐替代了“全面杀”的传统化疗。但,目前上市的靶向或免疫药物作用靶点单一,对于一些较复杂的肿瘤,往往需要通过多药联合方案来治疗。抗癌时代将革新,近期,一款新型的、单药能可同时针对两个作用点位的抗癌药物在研发线上涌泉而来,这种被称为“双抗”类的不少药物展现了亮眼的前期数据,有望谱写肿瘤史上新治疗篇章,一起看看靶向与免疫的双抗药物有哪些。

双特异性抗体(BsAb),顾名思义,是指能同时特异性结合两种抗原或两个表位的抗体分子,可以发挥两种单抗联合的协同作用。上图为双抗药物的研发路线。

靶向篇:

四大药物各显神通

2019/10/24

1.EGFR/MET双抗:JNJ-372逆转奥希替尼耐药!还能治20ins!

JNJ-372(JNJ-61186372)是美国强生公司与丹麦Genmab公司合作,基于DuoBody平台研发的靶向EGFR以及cMet的人源化双特异性抗体。JNJ-372能够同时抑制EGFR以及cMet的磷酸化,以及下游信号的激活,并且有较强的ADCC(抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用)。

2019年年ASCO大会公布了它的研究结果。1期研究纳入了108例经治的EGFR突变(包括敏感突变、20ins及其他罕见突变)晚期NSCLC患者,接受JNJ-372治疗。结果亮眼,在后线治疗中,ORR(客观缓解率)达到了28%之高,并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变,MET扩增,既往对奥希替尼耐药。

另外,JNJ-372对EGFR20ins还有起效。20ins亚组分析中,DCR(疾病控制率)居然达到100%!ORR为30%(其中2例是波奇替尼耐药的患者),给难治的20ins患者带来新希望。

JNJ-372通过双靶点抑制,对EGFR-TKI耐药后继发的多种突变类型(包括C797S、MET及20ins)都展现了疗效,并且耐受性良好(3级及以上的不良反应发生率只有9%),有望成为今后攻克EGFR耐药的新星。

JNJ-372按中国已经开展I期临床研究已经开展,可在一下网址查询:

https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02609776

2. HER2双抗:横扫乳胃食管结肠胆管癌!赫赛汀、T-DM1耐药后的新选择

ZW25是一种新型的抗HER2治疗药物,其可与HER2受体进行双重结合,既可以结合曲妥珠单抗的ECD4区域,也可以结合帕妥珠单抗结合的ECD2区域,是靶向同一蛋白的双抗型药物,2018年的ASCO大会上公布了初步结果,入组的患者均为HER2高表达的肿瘤患者(结肠癌、宫颈癌、胆囊癌等),既往接受过中位4线的系统治疗,在ZW25治疗前,患者的HER2类药物使用情况:曲妥珠单抗 (93%), 帕妥珠单抗 (48%), 及T-DM1 (43%)。一共入组了42个患者。

总体的ORR为36%,DCR为55%。在乳腺癌组,ORR为33%,DCR为55%;胃食管癌组,ORR为44%,DCR为56%;结直肠癌DCR为67%。总的肿瘤缩小率:68%(21/31,42个患者中31个为可评估的。安全性方面,仅1例患者是3级副作用,没有患者出现严重不良反应。

在2019年ESMO-ASIA大会,该药再次公布了1期研究结果。入组病人69例,包括胆管癌、直肠癌和胃癌等10多种实体瘤。其中,80%的病人至少接受一种HER2的靶向治疗方式,接受前期治疗的中位值达到3。在接受ZW25的每周10mg/kg或每两周20mg/kg初始剂量情况下,在最终可评估的57个病例中ORR达43.9%,DCR达到了70.2%。

其在胆管癌中的客观响应率最高,ORR达到了66.7%,DCR达到78.8%。直肠癌和胃癌中的客观响应率分别为46%和39%。此外,在其他类型的肿瘤中也可以看到确认的反应,包括胰腺癌患者的靶病变减少100%。中位PFS为5.5个月,且仍在持续评估中。此外,ZW25最常见的治疗相关不良事件均为1级或2级,未发现严重不良反应,耐受性良好。

3.DLL4/VEGF双抗:Navicixizumab治疗妇科肿瘤有一手,被FDA授予快速通道资格

19年10月7日,FDA授予Navicixizumab(DLL4/VEGF双特异抗体)快速通道设计,用于治疗既往接受过≥3线治疗的高级别卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者。根据1b期的数据显示,18例接受过≥2线治疗(都用过紫杉醇,13例用过贝伐单抗)的患者用紫杉醇+Navicixizumab的ORR达到44%,DCR为77%。

4.CD3/PSMA双抗:AMG 212治疗转移性去势抵抗性前列腺癌结果积极

AMG 212(pasotuxizumab)能靶向前列腺特异膜抗原(PSMA)及CD3。先前的研究表明,PSMA这是转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的一个潜在靶点。一项研究入组16名mCRPC患者,被分为5个不同剂量组。在数据汇报时,3名患者的PSA水平下降了一半以上。其中一名接受了19.4个月治疗的患者,软组织转移出现了完全消退,骨转移也有明显消退。

5.HER2双抗:KN026中国申报临床受理

该在研抗体药物是康宁杰瑞采用具有自主知识产权的Fc异二聚体平台技术(CRIB)开发的HER2双特异性抗体,能够识别HER2上的两个不同表位。2018年10月,康宁杰瑞宣布该在研药物的临床试验申请已获得美国FDA批准。在中国,它已获得中国国家药监局颁发的药物临床试验批件,正在开展临床研究。

免疫篇

2019/10/24

1.PDL1/TGF-β双抗:M7824治疗肺癌二线ORR可高达86%!

M7824(MSB0011359C)由Merck自主开发,是一种双功能的融合蛋白,为PDL1/TGF-β双抗,由两个部分构成的。一端是能够识别结合PD-L1的抗体结构(Y),类似于T药、B药、I药等已经上市的PD-L1抗体;另一端是可以结合TGF-β的TGF-β受体II型融合蛋白(Trap),可以捕获TGF-β,从而减少肿瘤组织及其周围促癌的TGF-β。鉴于这种独特的作用机制,M7824被称为第2代PD-1或者升级版PD-1.

在2018年ASCO大会上,该药二线治疗晚期NSCLC的结果公布,在27例PD-L1阳性患者(PD-L1>1%)中的ORR达到了40.7%,在PD-L1高表达(PD-L1>80%)患者的ORR更是高达71.4%(n=5/7)!在GSK最新披露的2018年财报中,M7824二线治疗PDL1高表达NSCLC患者的ORR达到86%,突破了目前所有免疫单药的疗效,创下史上新高!

此外,M7824在针对宫颈癌、胰腺癌等实体肿瘤中的I期临床试验也取得了较好的治疗效果。2018年ASCO上,公布M7824治疗的19例晚期实体瘤患者的疗效如下图,结果表明M7824在所有剂量水平中均有疗效。

目前,在中国药物临床试验官网已经发布了M7824的招募信息(CTR20190305),将M7824与K药(PD1单抗)头对头对比一线治疗PDL1表达阳性的晚期NSCLC患者。另外还开启了晚期胆管癌的II期临床(CTR20191364)。

2.PD1/PDL1双抗:信达IBI318进入临床试验,全球领跑

2019年上旬,信达的PD1/PDL1双抗IBI318新药临床试验(IND)申请,近日已获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准,拟在患者体内开展针对血液肿瘤及晚期实体瘤的临床试验。据悉,IBI-318是由礼来公司与集团共同发现,并由集团负责在中国进行开发。IBI318同时阻断PD-1及PDL1信号转导途径,并增强免疫突触的形成,从而加强抗肿瘤活性。该药为全球首个PD1/PDL1双抗类在研药,也是国产新药,非常值得期待。

3.国产PDL1/TGFβ双抗:恒瑞SHR-1701已经步入临床

恒瑞医药的在研双特异性抗体SHR-1701可同时靶向于PD-L1和TGF-β两个靶点,机制与M7824类似,目前处于Ⅰ期临床研究阶段(CTR20181823),用于治疗晚期恶性实体瘤患者,这是首家进入临床阶段的国产“2代PD1”,在国外已经进行到了II期研究。我们共同期待国产新一代PD1日后带来的惊喜。

4.PD1/CTLA4双抗:XmAb20717抗癌活性优于PD1单药!国产PD1/CTLA4进入临床

Xencor研发的XmAb20717是PD1/CTLA4双抗,在细胞研究中,相比于PD1单药,免疫双抗药可以更好地促进肿瘤局部白介素-2、CD45+及干扰素γ的聚集激活,调动集体的免疫细胞功能。与PD1单抗+CTLA4单抗双药结合相比,双抗单药的能力毫不逊色。

在动物实验中,XmAb20717能有效地减轻小鼠模型中的肿瘤负荷。

类似的,国内康方生物的AK104是PD1/CTLA4双抗,1期临床试验已经在进行。

双抗药物全球研发激烈,肿瘤治疗新时代或将到来!

2019/10/24

目前,全球双抗研究火热,不同靶点的双抗药物都在研发中,其中以PD1、HER2、CD19、CTLA4、PDL1及BCMA等靶点为最多见。期待这些新药未来能把肿瘤治疗再推向另一巅峰,开创出全新的高效治疗时代。

以下为国内外目前在研的双抗类药物。

图片源自: 佰傲谷BioValley

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