OS 47.6个月! ”花式”治疗创造生存奇迹！靶向药只知道序贯就OUT了
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EGFR靶向治疗领域，三代TKI呈现三足鼎立之势，如何在众多TKI中选择最佳治疗药物、最佳治疗顺序，从而达到最佳临床获益就显得尤为重要。虽然三代奥希替尼一线PFS达到了18.9个月，OS达到38.6个月，创下单药PFS、OS之最，也获批一线治疗。但是，一线奥希替尼可能并不是最优解，治疗终究会进展，耐药后机制过于复杂，后续靶向治疗是否有效尚无定论，很多患者最终会走上化疗的道路。如何选择合理的靶向药治疗顺序，将EGFR突变患者靶向药的治疗时间最大化尤为重要。近日，全球首个EGFR靶向药使用顺序真实世界研究GioTag数据再次进行更新，阿法替尼序贯奥希替尼OS长达47.6个月，临床疗效再获突破！
花式靶向组合 引领疗效突破
1.二代序贯三代 OS 47.6个月 实现晚期NSCLC长生存
GioTag研究纳入了来自美国中心的129例晚期转移性非小细胞肺癌患者（活跃脑转移的患者除外），患者携带常见EGFR突变（Del19 / L858R），在一线阿法替尼治疗后获得了EGFR T790M突变后接受二线奥希替尼治疗。在入组前≥10个月，患者已停止阿法替尼一线治疗并开始进行奥希替尼治疗，在开始进行奥希替尼治疗之前，有57例（44.2％）患者的ECOG PS≥2。基线EGFR Del19突变（n = 92；71.3％），L858R（n = 37；28.7％）。
结果显示：
截止数据收集，共有58（50%）例患者停用了奥希替尼，其中包括54例（41.9%）因疾病进展，1例（0.8%）因不良事件，三例（2.3%）因其他原因停药。阿法替尼和奥希替尼治疗的中位治疗时间为28.4个月（90％CI：27.0-34.1）；阿法替尼的中位治疗时间为11.3个月（90％CI：13.1–12.0）；而奥希替尼的中位治疗时间为15.0个月（90％CI：13.4–16.4）。中位OS为47.6个月（90％CI：35.5-51.5）。此外在一些亚组中也有很好的结果：EGFR Del19阳性患者（30.3个月）、ECOG PS 0/1患者（32.7个月）、≥65岁患者（34.1个月）等等。
该结果证明，阿法替尼序贯奥希替尼治疗NSCLC的可行性，且这些患者尚无新发脑转移或EGFR T790M突变疾病。
2019年公布的数据显示，亚裔人群mOS46.7个月，非亚裔人群27.6个月，本次公布的美国人群mOS47.6个月，也许亚裔人群OS会再刷新高！
除了二代序贯三代，一代和三代的序贯和联合方面也有探讨。
2.一代序贯三代 奥希替尼成为T790M继发突变标准治疗
AURA3是一项开放标签、随机Ⅲ期的临床研究，该临床试验入组了400多名一线EGFR-TKI治疗后出现疾病进展、携带EGFR T790M阳性突变的晚期NSCLC患者，将奥希替尼（每日一次口服，剂量80 mg）与双重化疗方案（静脉给予培美曲塞联合卡铂或顺铂，每三周一次，最多6个周期）进行对比，主要终点是研究者判定的无进展生存期。
结果显示：
与双药化疗方案相比，给予奥希替尼治疗能够显著提高患者的PFS（10.1个月vs 4.4个月），风险比（HR）为0.30，P＜0.001，即奥希替尼可以显著降低患者70%的疾病进展风险。研究者评估的结果与BICR的结果基本一致，PFS 为11.0个月vs 4.2个月，HR为0.28，P＜0.001。其中，CNS转移亚组PFS分别为8.5个月vs 4.2个月，HR为0.32。
OS数据也很可观，一代序贯奥西替尼的mOS为26.8个月。
EGFR阳性肺腺癌患者在对一线治疗耐药后，通过使用第三代TKI之一新的治疗模式，获得PFS延长超过一倍、有效率较传统化疗提高两倍的良好疗效，同时不良反应较轻，可谓为肺癌个体化治疗的一项重大突破。
今后肺癌诊疗实践当中，对于接受TKI 一线治疗耐药后的患者，均建议进行T790M基因突变的检测，从而更好地制定治疗方案。
3.一代联合三代 DCR 100% 让继发突变无处可逃
2020长白山肿瘤高峰论坛上，吴一龙教授介绍了EGFR的“另样思维”的联合治疗，思路独特，疗效抗打。EGFR C797S突变是奥希替尼耐药的原因之一（7%-25%），一代TKI 吉非替尼对C797S敏感；吉非替尼耐药的主要原因是T790M突变（50%），而奥希替尼对T790M有效。
采用一代三代EGFR-TKI联合治疗EGFR突变的肺癌患者，解决了一代耐药后T790M突变需要三代，以及三代耐药C797S突变需要一代的循环依托，也得出了100%的疾病控制率的疗效。而这种方案耐药的患者，也以旁路激活的耐药机制为主。为未来我们在EGFR用药上的方案制定指引新方向。
除了这些组合疗法，奥希替尼结耐药处理依然是临床上亟需解决的问题，这一领域也取得了很大的突破。
无法避免的奥西替尼耐药 方法层出不穷
FLAURA研究显示奥西替尼单药治疗晚期NSCLC PFS 18.9个月，OS 38.6个月，虽然奥希替尼一线PFS很高，但是很多患者也会担心耐药后无药可用的局面，但无论是一线使用奥希替尼还是序贯，很多患者最后还是不可避免要面对这个问题。随着研究的不断深入，奥希替尼的耐药机制被不断发掘，其处理方法也取得很多突破。关于奥西替尼耐药的处理，我们也曾发文总结过后续治疗策略，
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除此之外，我们还总结了几个新的方法：
1.EGFR-TKI+ALK-TKI 治疗MET扩增 ORR 81.8%
MET扩增是EGFR-TKI耐药的机制之一。Lung Cancer 上发表的一项研究显示EGFR-TKI和ALK-TKI克唑替尼组合治疗耐药性MET扩展增患者具有很好的临床效果。
回顾性分析11例肺腺癌患者，4例一线使用吉非替尼后7例患者二线使用奥希替尼进展后检测到获得性MET扩增。患者接受了EGFR-TKI和克唑替尼的联合治疗：6例患者接受一代TKI（吉非替尼，厄洛替尼或埃克替尼）联合克唑替尼；5例患者接受三代TKI奥希替尼联合克唑替尼治疗。
结果显示：
9名患者获得了部分缓解，整体ORR为81.8％,DCR90.9 %。其中，一代TKI组ORR66.67%（4/6）;奥希替尼组ORR100%（5/5）。
患者mPFS为5.8个月，一代TKI组mPFS4.4个月，奥希替尼组mPFS6.2个月。
此外，通过对9例患者获得性耐药机制的分析显示，3例从第一代EGFR-TKI和克唑替尼进展而来的患者出现EGFR T790 M，一位采用奥希替尼联合克唑替尼方案的患者同时检测到EGFR T790 M突变、C797S、L718Q、EGFR G724S和RET融合。在联合治疗过程中，大多数患者还观察到MET扩增的丧失。
该研究证明了MET突变介导的EGFR-TKI耐药性可受益于EGFR-TKI和克唑替尼联合治疗方案。
2.阿法替尼+贝伐单抗治疗G719S突变 有效！
外显子18突变仅占EGFR突变的3.6％，属于罕见突变，在一个病例报告中，我们观察到阿法替尼+贝伐单抗组合在G719S突变中的临床疗效。
患者情况：
患者38岁，男，无吸烟史，晚期肺腺癌。EGFR基因第18外显子发生突变，EGFR蛋白第719位的甘氨酸取代为丝氨酸（G719S）。
治疗过程：
患者一线接受了奥希替尼治疗。两个月后，肿瘤的缩小（25.2 mm×16.7 mm：pr），但治疗4个月后，出现了运动时的背痛和呼吸困难。CT显示疾病进展，伴有癌性淋巴管病和骨转移的加重（图1a，b）。
为了确定奥希替尼耐药的原因，再次进行 NGS，显示分别有30.5％和23.3％的cfDNA中有EGFR（G719S）和TP53（S99fs）突变，以及EGFR，MET和其他扩增。
根据cfDNA NGS结果，患者采用阿法替尼（40 mg）和贝伐单抗（15 mg / kg）作为二线治疗。治疗12个月，症状逐渐好转（图1c，d）。第12个月发生脑转移（图1e），通过立体定向放射治疗。
疾病进展后，再次活检显示，几乎所有具有突变和扩增的cfDNA均已消失（表1）。患者采用贝伐单抗（15 mg / kg）+顺铂（75 mg / m2）+培美曲塞（500 mg / m2）进行三线化疗。
结果：
病人目前正在接受这些药物进行维护。
3.C797S突变 四代TKI在路上
在今年的AACR大会上，就报道了一种四代EGFR抑制剂雏形（CH7233163），虽然只是临床前阶段，但已经表现出对不错的预期。CH7233163以非共价键结合方式作用于EGFR Del 19、L858R和T790M，并不受C797S突变的干扰，而且对野生EGFR抑制较弱。在体外肿瘤细胞株和活体小鼠试验中显示，CH7233163在Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S的IC50不到奥希替尼的1%，抑制作用更强。
作为晚期非小细胞肺癌的重要治疗方法，靶向治疗进展飞速，TKI不断推陈出新，疗效也不断突破。目前来看，奥希替尼一线队亚洲人群OS改善不显著，阿法序贯奥希替尼可使亚裔人群实现长生存，是目前很好的选择。当然，我们也期待更多的“花样”组合带给我们更多的惊喜，效无止境！
参考文献：
https://www.onclive.com/view/sequential-afatinib-and-osimertinib-shows-continued-os-benefit-in-egfr-nsclc