KRAS和TP53果然适合免疫！O药单药轻松搞定肿瘤心包积液。盘点免疫预测基因！
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在筛选免疫适用人群的道路上，我们目前收获了PDL1高表达、高TMB等有效筛查指标。但是免疫背后的浩瀚星河，我们似乎也只是探知一二。在临床用药过程中，我们经常性可以看到其他分子病理特征下的某些肿瘤患者在使用免疫治疗的情况下获得“意外的”好的临床疗效。最近在国际期刊杂志上就报道了一例具有KRAS和TP53双突变的晚期肺癌患者化疗无效下接受PD1免疫单药治疗，病情控制并长期生存的案例。借此，盘点一下KRAS和TP53双突变这几年与免疫治疗的火花！并汇总一下基因分子层面，目前哪些基因能帮我们预测好的免疫疗效！
KRAS突变虽然常见于肺癌，但是目前却无获批大的有效靶向药可用，无针对性治疗手段。不过其实在2017年的“第二届中国肺癌精准诊疗论坛”中，吴一龙教授就发现了TP53突变以及KRAS突变具有成为肺腺癌患者能否从PD-L1治疗中获益的有效预测因素，这一在中国人群中约占6%的双突变一起来各研究者的兴趣，后续的各类文章中也相继报道了一些相关的案例。
IV期肺癌伴心包积液，化疗不敏感，O药长效控制病情15月+
患者，男，59岁。有吸烟史（24包每年），因近一个月呼吸短促入院。没有检测到表皮生长因子受体（EGFR）突变或ALK基因重排。血浆和组织中的肿瘤突变负荷（TMB）值分别为13.9 Muts / Mb和9.9 Muts / Mb。患者胸部CT扫描成像表明：右肺肿瘤阻塞右肺下支气管，并且存在中支气管纵隔浸润和纵隔多处淋巴结转移。
CT扫描图：肺和纵隔区域显示右肺门肿块和右肺解剖
诊断为右肺腺癌（cT4N3M1a，ⅣA期）。
卡铂和培美曲塞治疗两个周期后，与治疗前相比，右肺门系统的病变增大。患者的基因测试显示TP53，KRAS和MET突变。
患者改用纳武利尤单抗进行治疗，心包积液量减少，后续出现假性进展引起的心包积液，通过继续接受纳武利尤单抗治疗改善。迄今为止，该患者已经接受了纳武利尤单抗治疗15个月。
心包积液减少
无独有偶，国内双突变化疗无效，同样获O药单药高疗效
在2019年的ASCO大会上，国内某学者也报告了其在临床研究中的对于双突变患者采用免疫治疗获得好疗效的治疗案例。同样佐证！
患者，男，60岁。吸烟30余年，2018年11月初体检发现右肺占位。同月复旦大学附属肿瘤医院胸部CT显示：右上肺占位，右肺门及纵膈肿大淋巴结。两侧胸膜类结节影，肺气肿伴肺大疱。右肾上腺结节，左肾囊性灶伴钙化。NGS（二代测序）基因检测发现KRAS第2号外显子突变（丰度49.19%）和TP53第5号外显子突变（丰度41.40%）。
CT扫描结果展示
临床诊断为IIIA期（T2N2M0）KRAS 2号外显子突变、TP53突变。
患者于2018年12月4日进行右上肺叶切除+纵隔淋巴结清扫术，后复发，诊断为右肺大细胞癌肾上腺转移IV期（T2N2M1）KRAS 2号外显子突变。
1线治疗使用培美曲塞+化疗，治疗两周期后，出现脑转移，评估为疾病进展（PD）。
2线治疗使用“O药”200mg/2周一次进行治疗，4个月后复查时，脑转移灶已经大幅度减小，肾上腺转移也缩小，达到了部分缓解PR。
国内外三大回顾性研究均证实KRAS突变、TP53突变或双突变，免疫疗效更优！
上述两个案例具有非常巧合的“相似性”，在具有KRAS/TP53双突变的情况下，对标准的培美曲赛+卡铂治疗均无效，病情进展迅速，但在更换为免疫药物，即使单药的情况下可以获得相当不错且长期获益的临床疗效。也提示临床上对于这部分患者的用药可能更应倾向含免疫的用药。对于双突变的免疫易感性，目前多项研究可证！
1.Keynote-001临床试验中对MSKCC医院入组的34位患者（含29位腺癌）进行回顾分析，结果显示KRAS和TP53突变型肺腺癌患者较野生型患者经帕博利珠单抗治疗后PFS显著延长，具有显著的持续性临床获益（DCB）。
将34位经帕博利珠单抗治疗后疗效与TP53、KRAS基因突变、PD-L1表达、突变负荷以及基因突变谱列出后，获益较高的多为TP53和/或KRAS突变、高PD-L1表达水平、高TMB型患者。
2.对广东省肺研所20位患者(15位为腺癌)经过纳武利尤单抗（9位）或帕博利珠单抗（11位）治疗的NSCLC患者进行分析发现：6位患者获得PR，其中5位为携带TP53和或KRAS突变患者，同时这部分患者的PFS也更优。
3. 在今年的ASCO年会上，美国一项研究公布了2382例晚期NSCLC患者使用PD-1/PDL-1抑制剂具有长期反应的特征。在分析患者的基因特征时发现，具有KRAS与TP53共突变患者具有更高的长期反应发生率。
基因组特征与长期生存率
注意，KRAS和LBK1共突变疗效差！
PD-1免疫药物对于KRAS/TP53双突变的患者疗效很好，但是，免疫药是否是对所有KRAS突变的患者都是有如此疗效？KRAS突变肺癌患者中有两个常见的伴随突变基因，一个是TP53,另一个是STK11/LKB1。有科学家收录了174例KRAS突变的肺腺癌患者，其中31%是KL共突变，32%为KP共突变，其余37%只有KRAS单独突变，大部分患者接受的是PD-1单药治疗(165/174, 95%)，只有小部分患者接受的是PD-1联合CTLA-4治疗(9/174,5%)。结果表示，KL共突变的免疫疗效最差，ORR仅7.4%；KP共突变的疗效最好，ORR达35.7%。
这一结果充分的证明了：KP共突变可以从免疫治疗中获益，而KL共突变为免疫治疗不良预后因素。
还有哪些基因可以预测好的免疫疗效？
上述种种，都为大家验证了KRA/TP53突变优选免疫治疗的疗效。那除此，目前我们还探知到了哪些基因突变患者使用免疫治疗疗效好！盘一下。
1. POLE/POLD1基因
2019年，中国研究者在JAMA杂志上发文，指出POLE/POLD1突变的患者使用PD1竟然可以获得生存时间的翻倍！研究中，生存分析显示，有POLE/POLD1突变的患者用免疫治疗的中位OS（总生存期）明显更长（34 vs 18个月，P=0.004）。
且MSI-H型vs MSS型POLE/POLD1阳性患者的中位OS无统计学差异。
研究也说明，POLE/POLD1基因或是独立于MSS的另一免疫标志物。
2.PRBM1基因
2018年年初，著名的《科学》杂志正式发表了一篇重磅的研究论文。科学家们找来了35个接受PD-1抑制剂治疗的肾癌患者的标本，进行了详细的分析：PD-L1表达、用药剂量、肿瘤大小、治疗的经过等可能的影响因素，发现在治疗有效组和无效组，没啥区别。然后，他们又对这些患者的肿瘤组织进行了深度的外显子组测序，发现治疗有效组和无效组，PBRM1失活突变的比例，差别很大——治疗有效组82%的患者携带PBRM1失活突变，而无效组只有23%。
接着，科学家又找了另外一个63人的队列，一模一样又做了一遍，结论如出一辙的：治疗有效组63%的患者携带PBRM1失活突变，而无效组只有21%的患者携带该突变。
如果把两组数据，汇总在一起分析：携带PBRM1失活突变的肾癌患者，PD-1抑制剂治疗有效率为78.8%；而PBRM1基因无突变的患者，PD-1抑制剂的有效率只有18.9%——两者相差4倍多！携带PBRM1失活突变患者的中位总生存期，也是野生型患者的数倍。
3.TERT基因
今年的6月底，上海肺科医院的周彩存教授和中山大学附属肿瘤医院的张力教授团队联合发表了一项重磅研究成果：携带TERT基因突变的患者，对PD-1免疫治疗有神效。在521名接受免疫治疗的患者中，TERT突变的患者，相比于TERT无突变的患者，中位总生存期也明显更长，分别是24个月和17个月。两者相比较，说明TERT突变的患者，对免疫治疗更加敏感，更适合接受免疫治疗。
此外，该研究还专门在非小细胞肺癌患者中，统计了PD-1抗体治疗的有效率：TERT突变的患者有效率明显更高（35.4%vs 17.4%）、中位无疾病进展生存时间更长（8.8个月vs 3.1个月）。
4.NOTCH基因
上月，国外发表一研究，分析了1557名接受PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者，结果发现：NOTCH突变的患者，对PD-1抑制剂免疫治疗有神效。首先在58名接受PD-1抑制剂治疗的中国晚期非小细胞肺癌患者中，研究者发现NOTCH突变与更好的疗效密切相关：NOTCH突变患者有效率超60%，而野生型患者的有效率不足12%，差距相差5倍。
为了验证上述结论的可靠性，研究者找到了另外4个合计超过1450人的大型数据库。在这4个大型数据库中，NOTCH突变的阳性率在4.12%-6.72%之间，总体而言阳性率在5%左右吧。而将4个数据库的患者信息合并在一起，统计运算后发现：
NOTCH突变可以将PD-1抑制剂的有效率提高2.2倍，疾病进展的风险下降39%，患者死亡的风险降低44%。
后续深入研究表明：NOTCH突变的患者，肿瘤突变负荷TMB更高且抗癌免疫细胞浸润更多。
此外，ARID1A基因、LRP1B基因、MUC16基因、PDL1基因扩增等都报道与好的免疫疗效相关，患者朋友在基因检测报告中看到相关突变时，可以考虑免疫治疗倾向。
参考文献：
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[2]. 2019 CSCO大会
[3]. .Dong ZY, Zhong WZ, Zhang XC, Su J, Xie Z, Liu SY, Tu HY, Chen HJ, Sun YL, Zhou Q, Yang JJ, Yang XN, Lin JX, Yan HH, Zhai HR, Yan LX, Liao RQ, Wu SP, & Wu YL (2017) Potential Predictive Value of TP53 and KRAS Mutation Status for Response to PD-1 Blockade Immunotherapy in Lung Adenocarcinoma. Clin Cancer Res 23(12):3012-3024.
[4]. Hirsch FR, Suda K, Wiens J, & Jr PAB (2016) New and emerging targeted treatments in advanced non-small-cell lung cancer. Lancet 388(10048):1012.
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