2020肝癌ASCO指南出炉！一线治疗专家首推“T+A”，靶向单药治疗时代已过？
11月16日，JCO发布由美国临床肿瘤学会制定的晚期肝细胞癌（HCC）系统治疗指南。该指南对已发表的关于晚期HCC系统治疗的III期随机对照试验（2007-2020年）进行系统性回顾，并为该患者群体提供推荐的治疗方案。该指南共纳入9个III期随机对照试验，讨论多种治疗方案，主推阿替利珠单抗联用贝伐珠单抗（T+A）作为大多数HCC的一线治疗方案。
肝癌系统治疗现状
1、一线治疗方案PK
（1）索拉非尼对比安慰剂，OS显著获益！
在欧美地区开展的SHARP试验中，索拉非尼一线治疗晚期肝癌的中位OS为14.8个月；而在亚太地区开展的ORIENTAL试验的结果表明，索拉非尼组的中位OS为6.5个月。
（2）仑伐替尼对比索拉非尼，达到非劣效结果
REFLECT研究的临床数据显示，中位OS（总生存期）乐伐替尼组有延长趋势（13.6m vs 12.3m），虽然没有统计学差异，但是REFLECT的亚组分析发现，乐伐替尼组的中国+台湾+香港的中位OS比索拉组延长了整整4.8个月，差异显著！此外，乐伐替尼对于乙肝相关性肝癌疗效更佳。
（3）“T+A”对比索拉非尼，首次获得优效结果
IMbrave150研究显示，“T+A”方案OS明显优于索拉非尼，HR为0.58(95%CI，0.42~0.79)。索拉非尼组中位OS为13.2个月，“T+A”组暂未达到；“T+A”方案mPFS为6.8个月，ORR高达27.3%，DCR为73.6%；相较于索拉非尼均有明显改善。
（4）纳武利尤单抗对比索拉非尼，未达到预期结果
ChcekMate-459研究结果显示，OS差异不具有显著性，在纳武利尤单抗组中，ORR为16%，4%为CR，12%为PR；而在索拉非尼组中，6%为PR，1%为CR。
2、二线治疗方案PK
（1）瑞戈非尼对比安慰剂，临床疗效指标均有获益
RESOURSE研究结果显示，与安慰剂相比，瑞戈非尼的OS明显更好(10.6 vs 7.6个月；HR，0.63；95%CI，0.5~0.79)。一线索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗总生存较长(26.0个月 vs 19.2个月)。其他结果，包括PFS、DCR和ORR，瑞戈非尼都有明显获益。
（2）卡博替尼对比安慰剂，OS显著获益
CELESTIAL研究结果显示，与安慰剂相比，卡博替尼的OS明显更好(10.2个月 vs 8.0个月，HR为0.76；95%CI为0.63~0.92)。其他结果，包括PFS、DCR和ORR，卡博替尼相对于安慰剂治疗也有显著优势。
（3）雷莫芦单抗对比安慰剂，AFP≥400 ng/mL患者OS和PFS显著改善
REACH-2研究结果表明，针对AFP≥400 ng/mL的肝癌患者，雷莫芦单抗治疗接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者的ORR为4.6%，中位PFS为2.8个月，中位OS为8.5个月。相对于安慰剂，雷莫芦单抗在OS和PFS上有显著改善，ORR在各组之间没有显著差异。
（4）帕博利珠单抗对比安慰剂，ORR达17%！
基于KEYNOTE-224 研究，帕博利珠单抗获批肝癌二线治疗。试验结果表明，患者的客观反应率（ORR）为17%（95%CI，11%~26%），完全缓解率（CR）为1%，部分缓解率（PR）为16%，持续反应时间（DOR）≥6个月的比例为89%，DOR≥12个月的比例为56%。
指南推荐
一线治疗首选“T+A”
1、一线治疗：
推荐1：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗可作为大多数Child-Pugh A级、ECOG评分 0-1分的晚期HCC患者的一线治疗，若出现食管静脉曲张则应给予相应管理。
推荐2：如果存在阿替利珠单抗和（或）贝伐珠单抗治疗禁忌，可采用酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼或仑伐替尼作为Child-Pugh A级、ECOG评分0-1分的晚期HCC患者的一线治疗药物。
根据IMbrave150试验的结果，建议将阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为一线治疗。如果有禁忌，建议使用索拉非尼和仑伐替尼。在从推荐2中提出的备选办法中选择时，可考虑以下几点：
（1）在RCT中，与索拉非尼相比，仑伐替尼的总体生存率不低于索拉非尼；然而，仑伐替尼的总体反应和PFS有明显的改善；
（2）不良事件相似，这两种TKI治疗方案存在相对较高的特定不良事件风险。仑伐替尼有较高的高血压发生率，索拉非尼有更多的HFSR发生率；
（3）总的来说，索拉非尼的反应率很低，但改善了疾病进展的时间，延长了疾病的稳定性；
（4）与索拉非尼相比，接受仑伐替尼治疗患者的生活质量评分显示了病情恶化的延迟。
2、二线治疗：
推荐1：对于使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗的患者，可推荐使用酪氨酸激酶抑制剂（索拉非尼、仑伐替尼、卡博替尼、瑞戈非尼）二线治疗。目前还没有关于阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗耐药后治疗方案的数据公布，专家小组认为，可以提供TKI，最好是索拉非尼或仑伐替尼。卡博替尼或瑞戈非尼也是二线治疗的合理选择。
推荐2：对于使用索拉非尼或仑伐替尼一线治疗的患者，二线治疗方案包括卡博替尼、瑞戈非尼（用于先前耐受索拉非尼的患者）、雷莫芦单抗（用于甲胎蛋白≥400 ng/mL的患者）或阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（如果患者无法使用该方案作为一线治疗）；帕博利珠单抗或纳武利尤单抗对于部分患者（特别是TKI不能耐受或禁忌的患者）也是合理的选择。
推荐3：在一线索拉非尼或仑伐替尼治疗之后，帕博利珠单抗或纳武利尤单抗是合理的选择，可能被认为是合适的候选者。免疫检查点抑制剂可能对有禁忌症或不能耐受TKIs的患者特别有益。
二线TKI的选择：
（1）索拉非尼和瑞戈非尼具有几乎相同的分子结构，瑞戈非尼可能具有相似但更强的毒性特征，因此，雷戈拉非尼的适当人群将是肝功能Child-Pugh A级患者，他们在疾病进展前至少耐受400mg索拉非尼20天或更长时间。
（2）卡博替尼是对那些不能接受治疗的患者进行评估的，对于那些不能接受或不能接受索拉非尼或其他先前系统治疗的患者来说，这将是一种选择。
（3）在二线应用抗血管生成药物雷莫卢单抗的患者中，AFP≥400 ng/mL的索拉非尼耐药/不耐受患者的有明显的的生存获益。
此外，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在肝癌二线治疗中的数据相似，专家小组同意，ICIs二线治疗可能特别有利于那些由于性能状况恶化而对TKIs有禁忌症或不能耐受的患者，进一步讨论了ICIs在二线治疗中的作用。
最后，IMbrave150研究一线治疗晚期肝癌的结果推断，专家小组的意见是，在某些已经或不能耐受一线索拉非尼或仑伐替尼的患者中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗可被作为二线治疗，大多数接受二线治疗的患者在开始一线治疗时没有机会使用这种组合。
3、三线治疗
在CELESTIAL试验中，192例（27%）患者接受了卡博替尼三线全身治疗。在该亚组患者中，安慰剂组和卡博替尼组(HR，0.90；95%CI，0.63至1.29)的中位生存期均为8.6个月，但卡博替尼(HR，0.58；95%CI，0.41至0.83)显著改善了PFS，提示卡博替尼是晚期肝癌三线治疗的合适选择。
参考文献
Systemic Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: ASCO Guideline
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