W14th l 2020Graves病：眼病和皮肤病变**
CK's
Endocrine Notes
Graves眼病和皮肤病变
W14th l Diseases 2020 l 12-3-N
陈康 编译
Graves眼病
Graves眼眶病/眼病（Graves Orbitopathy）也称为Graves眼病（Graves ophthalmopathy）、甲状腺相关眼病(thyroid-associated ophthalmopathy， TAO)和甲状腺眼病(thyroid eye Disease， TED)，是Graves病的表型之一。约90%的GO患者存在Graves甲状腺功能亢进，而5%-10%的GO患者为甲状腺功能正常或甲状腺功能减退(图8)（Br J Ophthalmol. 2009; 93(8): 1052–1056）。
图8 Graves眼眶病患者
临床表现
大多数患者最初会注意到外观的变化。眼睛或眼睑发红，上眼睑和/或眼袋肿胀或有胀感。最常见的症状是眼睑肿胀，其次是向下凝视时眼睑落后于眼球运动(von Graefe征)。早期症状是眼睛有砂砾感、光敏感(畏光)和过度流泪。随着疾病的进展，大多数患者会出现上眼睑退缩。约60%的患者会出现眼球突出(即突眼proptosis)。这些患者更可能表现为眼睑闭合不全(兔眼，lagophthalmos)；许多这样的患者，尤其是那些具有宽睑裂的患者，将表现出用荧光素的点状下角膜染色。
患者可能会主诉球后胀（retrobulbar pressure）和视力模糊。眼外肌受累可能导致眼球位置异常，或在极端情况下导致眼球固定不动。更常见的是凝视某些方向的眼肌运动受限，尤其是向上凝视。这可能会导致复视，约50%的患者会出现复视。如果一只眼睛的视力非常低(如弱视)，或者如果肌肉运动能力的损伤是严格对称的，就不会出现复视。抬高和外展损伤最常见，分别与下直肌和内直肌肿胀有关，而下视（depression）和内收（adduction）损伤则不常见。角膜溃疡现在是罕见的，仅在失去正常的角膜保护时才会发生（Dickinson AJ, et al. Clinical manifestations. In: Wiersinga WM,Kahaly GJ, eds. Graves’ Orbitopathy. A Multidisciplinary Approach –Questionsand Answers. 3rd ed. Basel: Karger; 2017:1–25），眼球突出患者当眼睑闭合时角膜仍然可见时可能出现。约5%的人因视神经受累(称为甲状腺功能障碍视神经病变，dysthyroidoptic neuropathy，DON)而失明。DON患者可能主诉视力下降、色觉丧失、视野缺损和视力模糊（Br J Ophthalmol. 2007 91(4): 455–458）。视觉模糊可能在眨眼(因流泪或眼干导致的角膜表面泪膜改变所致)或闭眼(因眼肌失衡所致)后消失。持续的视觉模糊值得关注，因为它可能表明DON。
平均就诊年龄为49岁，比Graves甲亢平均就诊年龄晚几年。女性优势明显，但GO在男性和老年人中更为严重。GO是一种典型的双侧对称性眼病。然而，约10%的GO患者会出现单侧GO。有充分的证据表明，GO表现正在发生变化。与2000年相比，2012年转诊后GO患者的疾病严重程度和活动性降低（Br J Ophthalmol.2015; 99(11): 1531–1535）。
流行病学
在瑞典普通人群中，Graves甲亢的发病率为每年每百万人中有210人，GO的发病率为每年每百万人中有42人（EJE. 2011; 165(6): 899–905）。这意味着20%的Graves甲亢患者也会发生GO，其中15%为轻度，5%为重度。数据与丹麦和意大利的研究结果吻合良好，报告称约5%的Graves甲亢患者会出现中度至重度GO（JCEM. 2012; 97(7): 2325–2332；JCEM. 2013; 98(4): 1443–1449）。当Graves甲亢被诊断出时，74%的患者没有GO，但该组中13%的患者在随后的ATD治疗期间会出现GO(10%为轻度，3%为中度至重度)(图9)。在这些病例中，58%的病例在诊断甲状腺功能亢进时轻度GO自发消失（JCEM. 2013; 98(4): 1443–1449）。因此，在约75%的GO患者中，GO被诊断为与Graves甲亢同时发生，而在约25%的患者中，GO被诊断为较晚发生（EJE. 2018; 178(6): 635–643）。在少数患者中，GO的发病早于Graves甲亢。
图9 各种情况下GO的患病率
GO发生率似乎有降低的长期趋势（CE. 1998; 49(1): 21–28）。甲状腺功能亢进症的早期诊断和治疗，131I治疗和放射性碘后甲状腺功能减退所赋予的风险的识别，以及对吸烟有害影响的关注可能是导致这一下降的原因（EJE. 2018; 178(6): 635–643；Br J Ophthalmol. 2015; 99(11): 1531–1535）。
病理
GO眼眶的病理解剖特征为眼外肌和球后脂肪/结缔组织室增大。肌肉和脂肪体积增加的原因是由胶原蛋白和糖胺聚糖(glycosaminoglycans， GAGs)组成的基质增加。GAGs (主要是透明质酸盐)非常亲水，因此会吸引大量水分，从而导致水肿性肿胀。基质积聚在肌纤维之间的内膜间隙中。肌纤维数量未增加，除极晚期病例外，肌细胞无损伤。内膜间隙和脂肪/结缔组织室中的成纤维细胞数量增加。眼眶成纤维细胞(OFs)负责GAGs的过量产生。OFs的一个亚群可能分化为成熟的脂肪细胞，从而增加体积扩张。OFs被认为是GO自身免疫攻击的靶点。
骨性眼眶受限空间内肌肉和脂肪体积的增加，为眼变化提供了一种机制解释。球后组织肿胀会损害眼睑和结膜的静脉引流，导致眼睑水肿和结膜水肿。眼睑肿胀也可能是由眼球后脂肪经眶隔开口疝出所致。球后压力增加会将眼球向前推，导致眼球突出。上眼睑退缩和突出会导致角膜过度暴露，可能会变得干燥和发炎。眼外肌的增大会损害肌肉的放松，而不是肌肉的收缩能力。例如，上视损害是由下直肌松弛不足引起的，向上凝视时可能导致复视。靠近视神经管内视神经入口的眶尖直肌明显肿胀(称为顶端拥挤，apical crowding)，可压迫视神经，导致DON。
免疫发病机理
镜检显示眼眶淋巴细胞浸润、水肿和纤维化。淋巴细胞浸润常为局灶性，由T辅助细胞、细胞毒性T细胞、许多巨噬细胞和少数B细胞组成。浸润的免疫活性细胞产生能够重塑眼眶组织的细胞因子。GO早期的细胞因子主要是Th1细胞，而GO持续时间超过2年的患者的细胞因子主要来自Th2细胞（JCEM. 2000; 85(2): 776–780）。数据表明GO主要是一种T细胞介导的疾病。细胞因子诱导内皮细胞和成纤维细胞表达免疫调节蛋白，包括HLA-DR、热休克蛋白72和多种粘附分子。细胞因子激活的OF合成IL16和RANTES(受激活调节，正常T细胞表达和分泌，也称为CCL5)，将更多T细胞吸引至眼眶。巨噬细胞向T细胞呈递抗原；活化的T细胞可能与OF结合，诱导透明质酸合成、细胞因子、COX2和PGE2。OF被认为是GO中自身免疫攻击的靶(和效应)细胞。GO患者的球后T细胞识别自体OF(但不识别眼肌提取物)，并对自体OF(但不识别眼眶成肌细胞)的蛋白产生应答而增殖；相反，OF对依赖于MHC II类和CD40/CD40L信号的自体T细胞产生应答而增殖（ER. 2003; 24(6): 802–835）。
TSH受体目前被认为是GO中的主要自身抗原。表达全长功能性TSH受体；活性GO中的表达比非活性GO中的表达更丰富，并且与IL1β水平直接相关（CE. 2003; 58(3): 280–287）。Graves免疫球蛋白和单克隆TSHR刺激抗体识别OF上的TSHR，这从暴露于这些试剂的OF细胞培养物中cAMP和透明质酸生成的增加可以明显看出。不表达THY1(存在于眼眶脂肪中但不存在于眼外肌中)的OF可能在IL1或PPARγ激动剂的影响下分化为成熟脂肪细胞，与TSHR表达增加相关。TSHRAb与GO的活性和严重程度之间的直接关系强调了TSHR的作用（JCEM. 2010; 95(5): 2123–2131）。针对TSH受体(但不是针对IGF1受体)的遗传免疫也产生了一个还不错但并非完美的GO动物模型（Endocrinology. 2013; 154(9): 3008–3015；Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2015; 22(5): 381–386）。
有人提出IGF1受体(IGF1R)是GO中的另一种主要自身抗原。IGF1Rs确实在GO患者的OF中过表达。Graves IgG可在OF中诱导透明质酸的产生，这种效应可通过IGF1R阻断抗体减弱（JCEM. 2004; 89(10): 5076–5080）。因此，推测存在刺激性IGF1R自身抗体(IGF1RAb)，并在10%的GO样本和10%的对照样本中发现；然而，IGF1RAb未能刺激IGF1R自身磷酸化，反而抑制了IGF1诱导的信号传导（JCEM. 2013; 98(2): 752–760）。这些数据并不支持IGF1RAb有助于GO发病机制的假设。GO患者的免疫球蛋白刺激OF以及表达TSHR和IGF1R的细胞中的Akt IGF1R的敲除导致IGF1刺激的Akt降低65%，但对Akt的GO-Ig刺激没有影响（Thyroid. 2018; 28(5): 650–655）。GO免疫球蛋白因此不会激活IGF1R，并且没有刺激IGF1R抗体的证据(图10)（Best Pract ResCE Metab. 2012; 26(3): 281–289）。这意味着TSHRAb通过PI3K途径刺激Akt。因此，阻断IGF1R的单克隆抗体替妥木单抗（teprotumumab）在GO中的治疗作用至少部分可以通过降低Akt来解释，这种作用也削弱了通过PI3K途径的TSHR信号传导的作用（JCEM. 2014; 99(9): E1635–E1640）。
尽管TSHR和IGF1R的受体后信号传导途径部分重叠，有人进一步提出，TSHR和IGF1R在OF中形成一个物理和功能复合物（J Immunol. 2008; 181(6): 4397–4405；JCEM. 2011; 96(8): 2386–2394.），GO免疫球蛋白通过TSHR/IGF1R串扰而不是直接结合IGF1R来发挥作用（J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101(6): 2340–2347）。OF的一个亚群是CD34+，可能来自循环CD34+纤维细胞，意外的是其表达相对高水平的TSH受体（NRE. 2015; 11(3): 171–181）。这些发现的相关性是积极研究的主题。
图10 促甲状腺激素(TSH)受体在
Graves眼病免疫发病机制中的作用
遗传与环境
未发现Graves甲亢和Graves眼眶病患者之间已知Graves病易感基因的频率存在差异。两种表型的遗传组成似乎基本相同（CE. 2007; 67(1): 3–19）。吸烟是GO的危险因素，与Graves甲亢一样，但比值比要高得多(OR 4.40，CI 2.88-6.73)(CE. 2013; 79(2): 145–151)。风险呈剂量依赖性，且在已戒烟者中会降低。在体外将of暴露于香烟烟雾提取物会剂量依赖性地增加透明质酸的产生和脂肪生成（JCEM. 2007; 92(1): 59–64）。
与ATD相比，以RAI治疗形式暴露于电离辐射下与GO进展的相对风险相关联，为4.23(CI 2.04–8.77)（CE. 2008; 69(6): 943–950）。131I治疗后TSHRAb立即显著升高可能与GO恶化有因果关系(EJE. 2008; 158(1): 69–75)。在一项来自澳大利亚的大型纵向队列研究中评估Graves甲亢发生GO的风险因素（JCEM. 2016; 101(7): 2711–2720）。在Graves甲亢发病年龄每增加10年，GO发生几率增加17%，病程每增加1年，GO增加7%。与从不吸烟者相比，吸烟使当前吸烟者的GO几率增加至2.22，使戒烟者的GO几率增加至2.07。使用ATD的患者发生GO的几率比未使用ATD的患者低86%(OR 0.14，CI0.06–0.34)。在接受ATD治疗18个月的Graves甲亢患者中，发生GO的风险因素有:当前吸烟、轻度结膜发红或轻度眼睑肿胀、甲亢症状持续时间和TBII(EJE. 2018; 178(6): 635–643)。这些项目在开始ATD治疗前进行评估，可采用定量方式合并为预测评分(称为PREDIGO)，这在预测不会发生GO的患者方面比预测会发生GO的患者更好。另一项纵向研究使用了美国管理式保健网络（US managed care network）的大型数据库（JAMA Ophthalmol. 2015; 133(3): 290–296）。在Graves甲亢患者中，8.8%的患者发生GO；与单独进行RAI治疗相比，单独进行甲状腺手术切除或与药物治疗联合进行甲状腺手术切除与GO风险降低74%相关(HR 0.26，CI 0.12–0.51)（JAMA Ophthalmol. 2015; 133(3): 290–296）。使用他汀类药物也降低GO风险(HR 0.60，CI0.37–0.93)，这是一个意外且难以理解的发现。
自然史和预后
GO有自发改善的趋势。早在20世纪40年代和50年代，Rundle就对GO的自然史进行了早期研究，描述了上睑退缩、眼球突出和眼肌运动受限的最初发展，随后是自发但不完全的恢复（Metabolism. 1957; 6(1): 36–48）。因此，约60%的患者会持续出现某些眼部变化。在不需要立即治疗的GO患者中，1年随访显示实质性改善22%，轻微改善42%，无变化22%，恶化14%（CE. 1995; 42(1): 45–50）。可用数据表明，疾病最初有活动期，特征为炎性水肿和淋巴细胞浸润；在这一阶段给予免疫抑制可能改善GO(图11)（Orbit. 1996; 15: 177–186.）。在疾病的早期活动期之后是晚期非活动期，其特征是纤维化，免疫抑制可能不太有效。GO发病与达到疾病晚期非活动期之间的时间间隔因患者而异，从几个月到几年不等。因此，GO活动的评估可能会影响治疗计划。在过去的几十年里，由于早期诊断和治疗、对风险因素的更多关注以及更好的护理组织，GO的预后有了显著改善。目前，因GO而导致失明的患者非常罕见。但GO的后遗症是巨大的:45%的患者日常活动受限，36%病休，28%致残，5%提前退休，3%失业，所有这些都是由于GO造成的（JCEM. 2013; 98(1): 145–152）。
图11 Graves眼病自然史
诊断与鉴别诊断
在Graves甲亢患者发生双侧对称性眼病的情况下，GO的诊断非常容易。表现为眼部变化的甲状腺功能正常或甲状腺功能减退患者可能难以诊断；在正常甲状腺功能或甲状腺功能减退的GO患者中，GO较轻，通常不对称(Br J Ophthalmol. 2009 ;93(8) :1052–1056)。约10%的GO患者出现单侧GO，而GO是单侧眼球突出的最常见原因。GO可通过三个途径进行诊断:眼部症状和体征、甲状腺自身免疫和眼眶成像。
眼部症状和体征
应当认识到，这些症状和体征都不是GO所特有的。指南推荐评估每位患者的疾病严重程度和活动性（Thyroid. 2016; 26(10): 1343–1421；ETJ. 2016; 5(1): 9–26 ）。
GO严重程度采用助记符NOSPECS评估(表8)。可区分三种严重程度:
轻度GO(特征为眼睑回缩< 2 mm，轻度软组织受累，眼球突出<正常上限3 mm，无或间歇性复视，无角膜暴露，视神经状态正常)，
中度至重度GO(眼睑回缩≥2 mm，中度至重度软组织受累，眼球突出≥正常上限3 mm，反复或持续复视，轻度点状角膜病变，视神经状态正常)，
非常严重的视力威胁性GO(角膜破裂，或DON)。
眼球突出的正常上限为非洲裔美国人23/24 mm，白人19/21 mm，亚洲人16/17 mm(分别为女性/男性值)。疾病活动性最好根据炎症的典型体征，通过临床活动评分(CAS)进行评估(见表8)（CE. 1997; 47(1): 9–14.）。GO在CAS值低于3时可能为无活动性，在CAS值为3或更大时可能为活动性。
表8 Graves眼眶病患者的临床评估
严重程度测量(使用助记符NOSPECS)
活动性测量
(使用临床活动性评分[CAS])
甲状腺自身免疫
除测定TSH和FT4以确定甲状腺功能外，测定TPOAb和TSHRAb可用于评估是否存在甲状腺自身免疫。这在甲状腺功能正常和甲状腺功能减退病例中尤其相关。鉴于TSHRAb水平与疾病活动性和严重程度的直接关系及其对GO病程的预后价值，了解TSHRAb水平无论如何都是有用的（JCEM. 2006; 91(9): 3464–3470）。
眶部成像
眼眶成像并不总是必要的。适用于疑似DON(寻找增大肌肉的顶端拥挤)、甲状腺功能正常或甲状腺功能减退GO和单侧GO的患者，以排除其他诊断。眼眶成像通常为CT或磁共振成像(MRI)。眼眶减压术前行眼眶CT扫描，仔细观察骨性眼眶(图12)。如果安装检测T2加权弛豫时间和/或短τ反转恢复序列的复杂程序，则可以通过MRI评估GO活动。最常见的类似GO的疾病是眼眶肌炎、颈海绵窦瘘、非霍奇金淋巴瘤、眼眶脑膜瘤和IgG4相关的眼眶疾病（Konuk O, Anagnostis P. Diagnosisand differential diagnosis of Graves’ disease. In: Wiersinga WM, Kahaly GJ,eds. Graves’ Orbi-topathy: A Multidisciplenary Approach—Questions and Answers.3rd ed. Basel: Karger; 2017:74–92）。
图12 Graves眼眶病患者的轴位(A)和冠状位(B) CT扫描显示所有眼外肌普遍增大，眼眶脂肪扩张，双侧眼球突出明显。
处理
Graves眼眶病治疗有具体指南可用，2016版的指南框架已经较为完善（中文版见公众号内链接：指南共识 l 2016ETA/EUGOGO指南：Graves眼病管理指南**；Eur Thyroid J. 2016;5(1):9–26）；近期新更新指南（中文见公众号内链接：指南共识｜2021EUGOGO指南：Graves眼眶病临床实践指南（+ESE）**）。推荐分为三组，涉及一般措施、甲状腺治疗和眼部治疗。
一般措施
建议GO患者(最轻微的病例除外)应转诊至甲状腺-眼联合诊所或提供内分泌和眼科专业知识的专业中心。多学科方法可能改善结果（EJE. 2009; 161(3): 483–487）。也提倡以患者为中心的治疗方法，包括疾病及其治疗对生活质量(QoL)和心理社会福祉的影响。在常规临床实践中，建议使用GO-QoL(一种疾病特异性QoL问卷和经验证的工具)，该问卷有多种语言版本(www.eugogo.eu)（ETJ. 2016; 5(1): 9–26；CE. 2001; 54(3): 391–398）。它包括八个关于视觉功能的问题和八个关于外观的问题。可作为临床试验的主要结局指标。治疗不仅要从医生的角度出发，还要从患者的角度提供帮助。在日常临床实践中，它也有助于促进与患者讨论影响最大的特征，并确定需要进一步咨询的患者。咨询可以减轻焦虑，提供安慰，并有助于制定更好的应对策略。
应敦促吸烟者戒烟，并应提供专门的戒烟计划或诊所。戒烟的成功率相当低，但GO中的成功率可能稍高，因为许多患者非常关注自己的外貌。患者应面对以下证据:
在疾病的任何阶段可能有所帮助的简单措施是:
甲状腺治疗
应及时恢复和维持甲状腺功能正常。首选抗甲状腺药物或甲状腺切除术，因为两者都不会改变GO的自然史，而大量证据表明131I治疗有发生GO或恶化GO的风险。通过联合口服泼尼松(每日剂量0.3-0.5 mg/kg，持续3个月)可降低风险。高危患者(即吸烟者、GO活跃期和TSHRAb高时)应考虑这种类固醇预防。低风险患者可使用较低剂量(0.2 mg/kg泼尼松，6周)。非活动期GO患者可在无类固醇覆盖的情况下安全接受RAI治疗，只要避免放射性碘后甲状腺功能减退即可（Thyroid. 2011; 21(3): 279–283；JCEM. 2005; 90(9): 5321–5323）。一些专家倾向于非常长期的ATD治疗，直至GO变为非活动期且无需对GO进行进一步治疗；如果在停用ATD后Graves甲亢复发，则可以使用RAI进行安全管理，且不会引发GO（Thyroid. 2011; 21(3): 279–283.）。
眼部治疗
管理取决于GO的严重程度和活动性(图13)(ETJ. 2016; 5(1): 9–26)。
轻度GO
最好通过观望政策或硒进行管理。预计约三分之一的病例会出现自发改善。为期6个月的硒(100 μg亚硒酸钠，每日两次)干预可改善QoL和眼部表现(安慰剂组为61% vs. 36%)，防止进展为更严重的GO(安慰剂组为7% vs. 26%)（NEJM. 2011; 364(20): 1920–1931）。这些结果是在硒摄入量相对较低的欧洲国家获得的。尚不清楚在硒摄入充足的地区补充硒是否也有效。如果生活质量严重受损，可考虑使用类固醇。
活动期中度至重度
此类GO符合免疫抑制条件。类固醇被视为一线治疗；它们在减少眼睑和结膜的肿胀和发红以及改善复视方面是相当有效的，在减少眼球突出方面则不太有效。建议静脉注射甲基强的松龙脉冲(IVMP)而不是口服泼尼松，因为IVMP的疗效比口服泼尼松高(74% vs.51%)，副作用更少(56% vs.81%)（ETJ. 2016; 5(1): 9–26）。一项剂量发现研究表明，4.5 g IVMP的累积剂量适用于大多数患者， 以500 mg静脉注射液每周一次持续6周，随后以250 mg静脉注射液每周一次持续6周的形式给药（JCEM. 2012; 97(12): 4454–4463）。较高剂量(750 mg每周一次持续6周，随后500mg每周一次持续6周，累积剂量为7.5 g)稍微更有效，但会产生更多副作用，应保留用于最差情况。如果以1000 mg或更高的单次高剂量、超过8 g的累积剂量和/或连续几天重复输注给药，IVMP与显著的心血管或脑血管发病率和肝毒性相关。因此，建议IVMP的累积剂量不应超过8 g，近期患有病毒性肝炎、显著肝功能不全和严重心血管疾病或精神障碍的患者不应给予IVMP（ETJ. 2016; 5(1): 9–26）。严重高血压、管理不当的糖尿病和青光眼是其他禁忌症。应通过定期测量血压、血糖和肝功能检查来监测IVMP治疗。霉酚酸酯(一片360mg片剂，每日两次，持续24周)联合给药可略微增强IVMP疗效（Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6(4): 287–298）。
图13 Graves眼眶病患者管理流程。
对IVMP无反应或部分反应的患者以及在IVMP停药后GO突然发作的患者可能需要二线治疗。建议共同决策以选择一种可用的治疗方案:
低剂量口服泼尼松+环孢霉素或球后照射(通常20 Gy，在2周内以2 Gy的10个每日剂量分次给药)、
重复IVMP治疗或
利妥昔单抗(RTX；1 g，2次，期间间隔2周)。
RTX是一个抗CD20单克隆抗体，有效地导致B细胞耗竭。开放研究报告CAS和GO严重程度显著改善（JCEM. 2013; 98(11): 4291–4299）。副作用发生率约为30%；值得注意的是细胞因子释放综合征的风险，以及伴随的DON发生。RTX已经在两个随机临床试验中得到验证。一项比较了RTX和安慰剂:两个治疗组的CAS下降相似，RTX并不比安慰剂更好（JCEM. 2015; 100(2): 432–441）。另一项比较了RTX和IVMP(累积剂量7.5 g)。RTX组的CAS下降幅度大于安慰剂组，且RTX被判定略优于IVMP（J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100(2): 422–431）。两项试验的样本量均不大，且已发现患者特征和试验执行方面的一些差异（EJE.2017; 176(2): R101–R109）。然而，仍难以调和结局方面的差异。现在接受RTX作为IVMP的替代品似乎还为时过早，将RTX视为一种改善疾病的药物也为时过早。这同样适用于针对IL6受体的单克隆抗体tocilizumab（托珠单抗）。在一项开放研究中，它对IVMP难治性GO患者具有良好疗效，但尚未在RCT中对该药物进行试验（Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2014; 30(2): 162–167）。替妥木单抗是IGF1受体的单克隆抗体抑制剂。在RCT安慰剂对照组中，其在降低CAS、减少眼球突出、改善复视和GO-QoL评分方面疗效显著（NEJM. 2017; 376(18): 1748–1761）。其减少眼球突出的潜力是显著的，在这方面，该药物可能优于IVMP。然而，要取代IVMP作为一线治疗，替妥木单抗应该与IVMP进行RCT比较。
非常严重的GO、DON
需要紧急干预。建议从IVMP开始:第一周连续3天给予1 g IV，第二周连续3天给予1 g IV。如果视觉功能在第二周结束时有所改善，则继续口服泼尼松；如果没有，则有紧急手术减压指征（CE. 2005; 63(3): 323–328）。
非活动GO
表示当GO达到该状态时可以进行康复手术。如果在疾病仍处于活动状态时进行手术，结果可能会因疾病持续存在而不能保持。大多数眼眶外科医生要求术前眼部疾病稳定6个月。康复性手术包括眼眶减压术、眼肌手术和眼睑手术，如果需要多次手术，应按此顺序进行。
Graves皮肤病
Graves皮肤病（Graves Dermopathy）也称为胫前黏液水肿（pretibialmyxedema）或局部黏液水肿（local myxedema）。这是一种相当罕见的Graves病表型，几乎总是发生在合并Graves眼眶病的情况下，并与极高的TSHRAb水平相关。因此，Graves皮肤病的典型患者也有Graves眼眶病伴Graves甲状腺功能亢进(有时也有甲状腺肢端增厚acropachy)，构成Graves病最严重的表现。皮肤病变通常由非特异性水肿伴紫色变色、硬结和突出的毛囊组成，具有桔皮(peau d’orange)的外观和质地（Am J Clin Dermatol. 2005; 6(5): 295–309）。其他形式为斑块、结节和象皮病(elephantiasis， 图14)。其好发部位为胫前区(因此命名为胫前黏液水肿)，但在也暴露于局部机械压力的其他部位观察到（Thyroid. 2000; 10(8): 685–692）。局部创伤也可能引发Graves皮肤病。其发病机制与Graves眼眶病相似，Graves眼眶病同样发生在局部压力增加的受限空间中。真皮成纤维细胞似乎是自身免疫攻击的目标。真皮成纤维细胞上TSH受体表达上调，其也产生细胞因子诱导的糖胺聚糖。并不总是需要治疗。长期内会出现自发消退。如果因为功能或美容方面的问题而必须接受治疗，夜间使用乳膏基质中含0.05%至0.1%曲安奈德的封闭敷料以及加压绷带或长袜可能会有所帮助。糖皮质激素或生物制剂治疗GO也可能导致Graves皮肤病消退。
图14 （A）Graves病伴眼眶病患者出现慢性胫前黏液水肿。病变坚实且非凹陷性，边缘清晰可辨。(B)此处慢性黏液水肿持续扩散至足端，造成严重的外观畸形和僵硬。
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