Keynote-524研究首登JCO，“可乐”组合如何书写肝癌一线靶免治疗神话？
继“T+A”靶免联合一线治疗肝癌获批后，靶向联合免疫治疗已成大趋势，不论是国产PD-(L)1还是进口PD-(L)1，都加入了免疫联合治疗方案的研究行列。其中最让人期待的就是仑伐替尼联合帕博利珠单抗的“可乐”组合了。前不久，“可乐”组合再登顶级神刊JCO，无独有偶的是，在2020 CSCO原发性肝癌诊疗指南中，也将“可乐”组合作为晚期肝癌一线治疗的Ⅲ级专家推荐（2B类证据）。那今天，我们就带大家详细了解一下Keynote-524研究的具体数据，看看“可乐”组合是如何杀出重围的！
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“可乐”组合冲击肝癌一线，
已获突破性疗法认定
研究背景
PD-1抑制剂的联合疗法正在被研究用于多种恶性肿瘤，包括非小细胞肺癌、肾细胞癌和子宫内膜癌。临床前资料表明，联合治疗可能对HCC有效；在HCC小鼠模型中，与单药治疗相比，仑伐替尼联合PD-1抑制剂具有良好的抗肿瘤活性。基于这些结果导致，研究人员开展了一项Ib期研究，旨在评估仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗uHCC的耐受性、安全性和有效性。
研究设计与方法
这是一项正在进行的Ib期多中心开放标签研究，研究仑伐替尼和帕博利珠单抗在uHCC患者中的应用。该研究包括两个阶段：剂量限制毒性(DLT)阶段和扩展阶段。患者每天接受仑伐替尼12mg(体重≥60 kg)或8mg(体重＜60 kg)，帕博利珠单抗200 mg静脉注射，每3周一次。
研究主要终点为独立审查委员会（IIR）根据mRECIST 和RECIST v1.1 评估的客观反映率ORR和持续反应时间DOR；次要终点为研究者根据mRECIST评估的ORR和DOR，以及PFS、TTP、TTR和OS。
有效性
mOS：22个月，6个月生存率为81%，1年生存率为67.5%。
安全性
67%的患者经历过≥3级治疗相关不良反应。最常见的是高血压(17%)。白细胞减少/中性粒细胞减少是唯一的4级治疗相关AE。
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纳武利尤单抗不甘示弱，
联合仑伐替尼不输帕博利珠单抗
2020年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会(以下简称2020 ASCO GI )上仑伐替尼联合纳武利尤单抗一线治疗不可切除肝细胞的Ⅰb期临床研究令人瞩目：ORR为76.7%，CR为10%，DCR为96.7%。
Study117研究是一项开放的Ⅰb期研究，共入组30例患者接受仑伐替尼联合O治疗（第一部分Part1：6例，第二部分Part2：24例），其中BCLC- B期17例、BCLC- C期13例。在总体人群中，患者的中位年龄为70岁（范围：36-81岁），男性为24例（占80％）。ECOG表现状态为ECOG为0的患者28名，ECOG为2的患者1名。
入组的患者接受仑伐替尼12mg（体重≥60kg）或8mg（体重<60kg）口服，每天1次；联合纳武利尤单抗240mg，静脉用药，每2周1次。
研究结果表明，截止到2019年5月17日，研究者评估的整体完全缓解率CR为10%，部分缓解率PR为66.7%，客观缓解率ORR为76.7%，疾病控制率DCR为96.7%。
如果只研究第二部分Part2，根据mRECIST标准，研究者和独立评估委员会评估的完全缓解率CR分别为12.5%和8.3%；ORR分别为79.2%和66.7%，DCR为95.8%和91.7%。
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讨 论
1、在这项针对100名肝癌患者一线治疗的Ib期单臂研究中，仑伐替尼和帕博利珠单抗的应答率为46%；中位PFS为9.3个月，中位OS为22.0个月。综上所述，仑伐替尼联合帕博利珠单抗可提高抗肿瘤活性。同属于PD-1，纳武利尤单抗联合仑伐替尼一线治疗晚期肝癌初期研究结果不输帕博利珠单抗，ORR达到了76.7%，CR率为10%。除了上述两项研究，在晚期HCC的其他免疫检查点抑制剂联合研究中也观察到类似结果：在III期IMbrave150研究中，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗可改善OS (HR，0.58；降低42%的死亡风险）以及有效率。这一组合疗法已获FDA批准，并被纳入NCCN肝胆肿瘤指南中。此外，伊匹木单抗(CTLA-4抗体)联合纳武利尤单抗(PD-1抗体)用于HCC二线治疗ORR>30%，并且也已获得FDA批准。
2、在Keynote-524研究中，对于拥有良好肝功能的uHCC患者，仑伐替尼+帕博利珠单抗联合治疗并没有产生新的或意想不到的毒性反应。同样，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌的研究结果也并未出现新的不良反应。这说明，之前大家所担心的联合治疗可能会增加毒副反应的担忧是不必要的，靶向联合免疫治疗显示出了良好的安全性和有效性！
3、虽然大多数药物提高了生存率，但反应率仍然很低，如仑伐替尼和索拉非尼治疗后的ORR为19%~ 41%和7%~12%。而在Keynote-524研究中，仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗后ORR和DCR（>85%）均有改善。
4、由于本研究的局限性(即单臂和开放标签)，可分析数据有限。目前，一项仑伐替尼+帕博利珠单抗对比仑伐替尼+安慰剂一线治疗uHCC的双盲随机对照III期研究正在进行中，期待这项研究结果能证实这种联合治疗对uHCC患者的疗效和安全性。