惊！两例肝癌患者使用PD1后出现爆发进展，免疫非神药，合理使用有必要！

肝癌的免疫治疗发展迅速，患者使用广泛。但PD1/PDL1类药物在为很多患者带来临床获益之外，也有部分患者出现了由免疫引起的“超进展”，表现为使用免疫药物短期内出现高于既往肿瘤增长速度的爆发性进展，这类患者的预后极差。

目前，比较全面的超进展定义如下，在免疫治疗后肿瘤进展满足以下三个条件：①在免疫治疗中，肿瘤进展时间小于两个月；②肿瘤负荷相比于基线期增长（TGR）超过50%；③免疫治疗后肿瘤生长速度超过之前速度2倍以上。

下面就是两例真实的使用免疫后快速进展并导致患者加速死亡的案例，比较触目惊心。

超进展案例一

患者57岁男性，具有多年的乙肝感染病史，在2015.11年进行了肝癌手术切除,12月进行了介入栓塞治疗。在2016年7月出现两个复发病灶进行了消融治疗。2016年8月进行了全身的PET-CT检查，发现患者出现了一个全面的进展，表现为肺部转移和颈部淋巴结的转移。分期已达晚期，医生随后给患者进行了索拉菲尼的全身用药治疗。但用药2个月后的CT疗效评估显示为进展！随后进入了一项临床研究，但短期内仍然进展退组。患者停止治疗一段时间后，于2017年3月再次开启治疗，药物为PD1单抗。而在用药时，患者已经增添了肾上腺的转移。

本希望免疫能为患者的病情发展延缓一下速度，但在使用免疫药物6周后，进行了影像学检查，显示，病情出现了一个快速的进展。肝内病灶、淋巴结以及肺外病灶均出现明显增大。肿瘤增长速度TGR达到了2.1！后患者更换方案仍不善放弃治疗。

超进展案例二

患者71岁男性，2013年诊断为乙肝，进行了右半肝切除术。2014年和2015年患者先后出现了2次的疾病局部复发，通过TACE进行了解决。一年以后，患者出现了全面的进展，伴有主门静脉癌栓，无法采用局部治疗处理，医生计划给患者进行全身用药，与患者家属沟通后，在2016年11月入组了一项PD1单抗的临床试验。在进行了4周期的治疗后，复查CT显示肝脏的几个病灶均出现了明确的增大，肿瘤增长速度TGR达3.2。退组后于2017年1月开始服用索拉菲尼，疾病有所稳定。但他的肝功能逐渐恶化，与2017年11月疾病进展去世。

免疫超进展在肿瘤中的发生率目前报道不一，4%-20%。要明显高于化疗引起的超进展概率。但一旦发生，对患者预后影响较大，因此，对于免疫超进展发生原因、人群特征及处理方法要注意。

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免疫超进展发生的原因？

超进展可以视为免疫治疗原发性耐药的一种类型，其机制仍在探索中。目前认为，导致免疫治疗超进展现象发生的机制主要有以下五个方面。

  • 阻断PD-1/PD-Ｌ1可能增强调节性Treg细胞，导致免疫抑制肿瘤微环境；

  • 阻断PD-1/PD-Ｌl，替代检查点的代偿性上调可能导致耗竭T细胞增加；

  • 抑制PD-1/PD-Ｌ1可能影响免疫抑制细胞亚群的极化，如M2巨噬细胞、树突状细胞（DCs）或髓源性抑制细胞（ＭDSCs），导致分泌免疫抑制细胞因子或可溶性介质；

  • PD-1/PD-Ｌ1阻滞可能引发不受控制的Th1和Th17细胞介导的炎症反应，这种反应有利于肿瘤免疫逃逸和加速肿瘤生长；

  • PD-1/PD-L1阻断可能通过激活原癌基因信号通路直接影响肿瘤细胞生长。

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什么样的患者容易发生超进展？

  • 结论尚不清晰，目前发现以下特征人群可能容易发生：

  • 高龄患者，免疫机能不佳；

  • 肿瘤负荷较大，表现为转移灶较多、LDH高的患者；

  • 基因检测具有MDM2扩增的患者的患者；

  • EGFR突变的患者见于肺癌；

  • 既往接受放疗的人群，在放疗区域容易引起超进展。

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如何避免免疫超进展的发生

1）重视排筛已知高危因素人群。使用免疫单药时尽量依托免疫指标指导，比如PDL1阳性、TMB中高表达等。
2）可适度采用联合治疗，例如联合靶向药、联合抗血管药物、联合化疗、联合免疫药物等。特别是对于疾病不稳定进展期的患者。

3）超进展概念医患均须知，并在使用前、使用早期定期进行CT等影响检查。观察肿瘤增长速率，及时发现。患者自身体感及体能的变化，是区分进展、假性进展、超进展的另一重主诉指标。

参考文献：

Hyperprogressive disease in hepatocellular carcinoma with immune checkpoint inhibitor use: a case series

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