Rasmussen综合征3例临床病理观察
Rasmussen综合征(rasmussensyndrome，RS)，又称Rasmussen脑炎，是一种儿童期起病、致使一侧大脑半球皮质萎缩的进行性多灶性脑病[1]。临床表现为局灶性难治性癫痫(20%)、部分性癫痫持续状态(epilepsiapartialiscontinua，EPC)(50%)和进行性神经功能缺损(偏瘫、偏盲、智力下降等)[2]。其病因不明，以前认为属于病毒性脑炎，现多认为是一种自身免疫性疾病。进行性一侧大脑半球萎缩、灰质或白质内T2和/或FLAIR异常高信号是RS患者典型的影像学改变[3，4，5]。组织学呈现慢性病毒性脑炎的病理形态。其正确诊断需要综合临床病史、影像和病理特点综合分析。而影像学改变和病理形态是RS区别于其他癫痫相关性疾病的主要表现，也是该病的诊断要点。本文通过回顾分析我院3例RS的临床和影像学资料，并复习其大脑半球切除标本的病理组织学形态，以提高对该疾病的认识。
1材料与方法
1.1材料
例1女性，6岁。发作性肢体抽搐伴左侧肢体乏力2年余，加重3个月。患儿4岁时曾有高热病史，其后出现发作性肢体抽搐，伴牙关紧闭、咬伤舌部，进而出现左侧肢体乏力、不自主运动等症状。近3个月左侧肢体乏力明显加重，无法自己行走，抽搐较前发作频繁。发病后患儿记忆力、计算力和定向力等明显降低，左侧肢体肌力、肌张力均降低，病理征左侧(+)、右侧(-)。MRI示右侧颞岛叶、中央区及临近额叶、顶叶病变，病灶内多个脑回萎缩、脑组织软化，右侧脑室扩大(图1)，Flair像示白质内异常高信号。
例2男性，27岁。发作性跌倒、四肢抽搐意识丧失12年，后逐渐出现左侧上、下肢体进行性瘫痪。患者出生3个月时患脑炎，无出生窒息史。MRI示右侧大脑半球萎缩，以额颞叶、中央区及岛叶为著。
例3女性，9岁。无明显诱因突发抽搐6年，以“病毒性脑膜炎”治疗无好转，后抽搐加重，头向左转，双手握拳，四肢伸直抽动，发病以来智力明显下降，精神发育迟滞，与外界交流能力差，生活不能自理，每日发作10次左右，癫痫治疗效果不明显。MRI示右侧大脑半球萎缩，脑回窄小，脑室扩大，并同侧颞角扩大。
1.2方法
送检标本首先行肉眼观察，垂直皮质每隔3mm平行切片，沿一致方向依次排开观察病变范围及质地，拍照后将组织固定于4%中性甲醛中，常规石蜡包埋切片，HE染色。免疫组化采用EnVision两步法。所用抗体GFAP、Olig-2、Neu-N、CD3、CD4、CD8、grazyme-B、CD20、CD79α、CD38、CD138和CD68均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。用已知阳性切片作为阳性对照，用PBS代替一抗作为阴性对照。
1.3结果判定
胞膜或胞核呈棕黄色为(+)，无背景染色。
2结果
2.1巨检
例1：分块送检右颞叶、右中央区、右扣带回及右海马组织，大小3cm×1.5cm×1.2cm~6cm×4.5cm×3cm，表面附脑膜，部分脑回窄小、脑沟加深；切面质韧，皮白质分界不清，局部见软化灶形成。例2：送检脑组织2份，一为额叶中央区灰白、灰褐色脑组织、块，大小5.5cm×4cm×3cm，切面灰白、灰红色，实性质软；另一为颞叶灰白色脑组织、块，大小3.5cm×3cm×2cm，切面灰白色，皮白质分界不清，有灶性出血。例3：送检右侧大脑半球切除标本，灰白色脑组织、块，大小15cm×6cm×3cm，表面脑回萎缩；切面皮层变薄，皮白质分界不清，至灰黄色，质硬韧，可见软化灶，以额颞叶为重。
2.2镜检
例1：病变脑组织蛛网膜增厚，蛛网膜下腔增宽，蛛网膜下腔及脑实质内大量淋巴细胞浸润，血管周围淋巴袖套形成(图2)；皮质内神经元显著丢失甚至消失，胶质细胞反应性增生、胶质瘢痕形成，局部皮层海绵水肿和空洞形成(图3，4)；局灶见小胶质结节、嗜神经现象和卫星现象等(图5)。例2：皮质内胶质细胞增生、神经元轻度减少，淋巴细胞散在浸润，偶见血管周围淋巴细胞袖套形成；局部见胶质结节形成及嗜神经细胞现象，部分神经元退行性改变。例3：病变皮质显著萎缩，皮质内神经元严重脱失，胶质细胞显著增生，并见散在的小胶质细胞结节；皮质内及蛛网膜下腔大量淋巴细胞浸润，伴血管周围淋巴细胞袖套形成；局部皮质显著萎缩呈缎带样并钙化，白质疏松水肿(图6)。3例病毒包涵体均(-)。
2.3免疫组化
Neu-N染色显示皮质内神经元显著较少、局部消失(图7)；增生的胶质细胞胞质GFAP(+)，胞核Olig-2(+)(图8)；浸润的淋巴细胞CD3和CD8(+)(图9)，CD4、CD20和CD79α(-)；组织细胞CD68(-)，CD38和CD138(-)。
病理诊断：Rasmussen综合征(Rasmussen脑炎)。
3例患者定期电话随访，目前已随访3.5~8年，2例癫痫控制良好，未再发作，肢体功能逐渐恢复；1例术后3年感冒后出现愣神，发作频率1~2次/年。
3讨论
Rasmussen综合征是一种儿童期起病，致使一侧大脑半球皮质萎缩和进行性神经功能缺损的进行性多灶性脑病[1]。其病因不明。Rasmussen根据患者脑组织的免疫反应(如淋巴细胞浸润和小胶质细胞结节)提出本病可能系病毒感染所致[5]。现多认为是一种自身免疫性疾病，目前有两种学说：其一为谷氨酸受体抗体介导的体液免疫；另一种就是神经胶质细胞和T淋巴细胞介导的细胞免疫[6，7，8，9]。临床分为3期：①前驱期：以偏侧抽搐及轻偏瘫为特点，偏瘫持续时间平均7.1个月(数月至8.1年)。②急性期：特征是频繁的癫痫发作和进行性偏瘫，癫痫发作常表现为EPC，伴进行性的偏瘫、偏盲和认知功能障碍平均持续时间8个月。③后遗症期：以进行性智能减退为特点，癫痫发作频率可有所减少，随病情进展可有精神症状和智力减退，渐进性的精神神经心理损害和大脑半球的进行性萎缩[10，11，12]。2005年Bein等[2]将RS诊断标准分为A、B两部分。A部分：①局灶性癫痫(有或无持续性局灶性癫痫)；②脑电图示一侧大脑半球慢波伴或不伴癫痫样放电；③MRI示一侧大脑半球皮质萎缩伴至少下列之一：灰质或白质T2/FLAIR高信号，同侧尾状核头高信号或萎缩。B部分：①持续性局灶性癫痫或进行性一侧皮质损害；②MRI示进行性一侧半球灶性萎缩；③组织病理学检查示脑组织T细胞和小胶质细胞浸润。如果脑组织中出现较多的巨噬细胞、B细胞性和浆细胞或病毒包涵体则可排除RS。如果具备A部分3项指标或B部分2项指标，即可诊断为RS。由此标准看来，Rasmussen脑炎的诊断包括了临床症状、影像以及病理形态等综合因素，我们在最初筛选RS病例时有15例影像考虑Rasmussen脑炎，但因临床无局灶性癫痫持续状态或进行性神经功能缺损，或有明确的乙型脑炎病史予以排除；即使临床症状和影像均支持，但病理形态仅表现为局灶性皮质发育不良或瘢痕脑回，也不足以诊断，最终筛选出3例符合诊断标准的RS病例。
3.1诊断
组织学改变，Rasmussen脑炎脑组织的大体改变因发病时间及病程长短而不同，典型病变表现为皮质瘢痕及海绵水肿、皮质萎缩和胶质显著增生。镜下组织学改变也因病变分期不同而不同。以前认为，Rasmussen脑炎表现为慢性脑炎的过程：淋巴细胞形成袖套及脑实质浸润、小胶质结节形成、噬神经现象和反应性胶质增生。而事实上，大多数RS病例显示，一个从活性期到终末期的谱系[1]。Freeman和Hart等[1，12，13]将Rasmussen脑炎的病理改变分为4期：Ⅰ期(早期)：T淋巴细胞轻~中度浸润，少数形成血管周围袖套；局灶小胶质结节形成；轻度~局灶胶质细胞增生，神经元轻度丢失。Ⅱ期(中间期)：大脑皮质弥漫炎症和胶质细胞增生。T淋巴细胞明显浸润、血管周围袖套形成，小胶质细胞激活和弥漫胶质结节形成，中、重度神经元丢失和反应性胶质增生。至少一个受累的脑回出现坏死和空洞形成；Ⅲ期(晚期)：活性和陈旧性病变混合存在，大脑皮质各层均出现变性和胶质细胞增生，神经元丢失严重，伴随斑片状的淋巴细胞浸润和不同程度的胶质细胞激活。Ⅳ期(终末期)：大脑皮质各层均出现囊性变和弥漫性胶质细胞增生，神经元严重丢失或罕见神经元，少量淋巴细胞浸润，罕见或无小胶质结节形成。免疫表型反应性增生的星形细胞GFAP阳性，Neu-N染色显示皮质内神经元数量的改变；间质及血管周围浸润的淋巴细胞大多数是CD3阳性的T淋巴细胞，而这些T细胞以CD8阳性的细胞毒淋巴细胞为主，端粒酶颗粒阳性；B淋巴细胞标记物(如CD20、CD79α)以及浆细胞标记物(CD38、CD138和VS38c)均阴性，表明RS缺乏浆细胞和B淋巴细胞。此外，虽然病变组织内可见CD68阳性的细胞，但其形态是激活的小胶质细胞，而非巨噬细胞。对各种病毒抗原的免疫组化染色通常阴性[2，14]。本组例1和例3显示中间期-终末期病变混合存在，大脑皮质及蛛网膜下腔小淋巴细胞弥漫分布、血管周围淋巴细胞袖套形成；局部小胶质细胞激活和弥漫性胶质结节形成；并出现重度皮质内神经元丢失和胶质细胞增生；伴脑组织坏死和空洞形成。例2显示皮质内胶质细胞增生，神经元轻度减少，淋巴样细胞散在浸润，偶见血管周围淋巴细胞袖套形成；局部见胶质结节形成及嗜神经细胞现象，部分神经元退行性变，病理形态表现为早期病变。3例免疫组化示皮质内Neu-N阳性神经元显著减少，部分区域消失，而GFAP阳性细胞则明显增多；皮质内及血管周围浸润的淋巴细胞CD3和CD8均阳性，而B细胞性、浆细胞、组织细胞标记均阴性，与Rasmussen脑炎的免疫表型符合。组织病理学改变结合患者长期癫痫持续发作且病变呈进行性进展，大脑半球的异常放电以及影像学显示大脑半球的萎缩，Rasmussen脑炎的诊断可确立。
3.2鉴别诊断
Rasmussen脑炎主要呈慢性脑炎的病理改变，因此需要与各种感染性疾病鉴别。①急性病毒性脑膜脑炎：Rasmussen严格的单侧半球受累，特征性的临床表现，且后者可找到病毒导致的细胞病理改变和病毒抗原等可予以排除。②亚急性硬化性全脑炎(麻疹)或风疹：双侧大脑半球受累，前者可找到Cowdry包涵体，而风疹则表现为白质和灰质深层的坏死性血管炎，而皮质保留。③朊蛋白病：晚期Rasmussen以囊性破坏、海绵水肿和胶质细胞增生为主，与朊蛋白病有重叠；Rasmussen晚期少量有炎细胞浸润以及缺乏穗球型的淀粉样斑块沉积(PrP蛋白)可予以鉴别。④其他：由于其难治性癫痫的临床表现，Rasmussen还需要与局灶性皮质发育不良、HME、结节硬化综合征及Sturge-weber综合征等相关的单侧大脑半球癫痫综合征鉴别。此外，Rasmussen晚期出现脑组织坏死和空洞，因此，需要与代谢性疾病(如线粒体脑病)鉴别。
3.3治疗与预后
病变大脑半球切除术(尤其是功能性大脑半球切除术)是治疗Rasmussen的唯一有效方法。部分脑组织切除无效，因为Rasmussen会在半球的残余组织内进展。一项研究表明，65%患者半球切除术后癫痫得以控制，且不会产生神经功能损害；主张尽早手术，病程越短，年龄越小，手术效果越好[2，15]。本组3例目前随访3.5~8年，2例癫痫控制良好，未再发作，肢体功能逐渐恢复；1例术后3年出现癫痫小发作。
参考文献（略）