抗谷氨酸脱羧酶抗体阳性自身免疫性脑炎三例临床特征分析
自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis,AE)是近年来被临床所认识的一组由自身免疫性因素引起的针对中枢神经系统的特殊类型脑炎综合征,根据神经元抗体分布类型,临床上分为神经元膜表面抗体阳性AE和神经元内(核内或胞浆内)抗原抗体阳性AE。其中以前者居多,特别是NMDAR抗体占所有AE患者80%左右[1]。
临床上对神经元内(核内或胞浆内)抗原的抗体阳性AE研究较少,容易被忽视和误诊。抗谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase,GAD)抗体是神经元细胞内抗体之一[2];其介导的AE国内罕见报道。本研究对3例抗GAD65阳性AE的临床症状及相关实验室检查特征进行探讨分析,期望为临床对其正确诊断提供依据。
1 对象和方法
1.1 研究对象
对作者医院2016年1月至2018年8月期间明确诊断的3例抗GAD65抗体阳性AE患者进行回顾性研究,诊断标准参照2017版中国AE诊治专家共识[3],患者血和脑脊液(CSF)中或仅CSF中抗GAD65抗体阳性。
排除标准:(1)单纯抗GAD 65抗体阳性而无相关脑炎临床症状者;(2)临床症状可以解释的自身免疫性糖尿病患者中GAD 65抗体阳性者;(3)病程中始终未检测到GAD 65抗体者;(4)不配合或自动放弃治疗者等临床资料不全者。
1.2 方法
分析其一般人口学、临床表现、实验室检查、头颅影像学、24 h视频脑电图(EEG)、治疗预后等临床特征;采用神经元抗原谱抗体IgG检测试剂盒(欧蒙间接免疫荧光法)对入组患者进行外周血及CSF的抗体检测。
在患者治疗前后病程不同阶段(入院时、症状高峰期、出院3个月后)进行改良Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)评分[4],用以评估患者症状严重程度及病情恢复情况:0分:完全无症状;1分:有症状但无明显功能障碍,能完成所有日常工作和生活;2分:轻度残疾,不能完成病前学习、工作、社交等活动,但不需帮助即能照料自己的日常事务;3分:中度残疾,需部分帮助,但能独立行走;4分:中重度残疾,不能独立行走,日常生活需别人帮助;5分:重度残疾,卧床,二便失禁,日常生活完全依赖他人。
三例患者均于出院3个月后开始进行随访,随后每3～6个月进行1次,通过门诊复诊或电话随访,随访时间为截至患者出院后满2年,主要随访内容包括认知功能、癫痫发作情况等;依据症状恢复情况安排相关检查,并调整口服抗癫痫药物及维持免疫治疗药物,进一步评估其症状恢复情况及遗留症状。
2 结果
2.1 临床特征
具体见表1。3例患者均为女性,发病年龄分别为44岁、26岁、27岁,急性或亚急性起病,其中患者1和患者3以新发性难治性癫痫状态(new-onset refractory status epilepticus,NORSE)起病,均为全身强直阵挛性发作,患者2以头痛起病,随后主要表现为反应迟钝、认知功能迅速下降、言语减少。三例发病前期均存在上呼吸道感染或可疑上呼吸道感染症状。随着病程进展,三例患者均出现显著认知功能下降及一定程度意识障碍,其中患者2恢复期出现类似吉兰-巴雷综合征样周围神经损害,表现为双侧下肢无力,脚踝活动度较差,左侧脚踝完全无法活动,四肢腱反射及双侧巴宾斯基征(-),痛觉过敏;患者3出现锥体外系症状,四肢不自主性震颤、肌张力降低。
2.2 实验室检查
具体见表2。3例患者病程中CSF常规检测均为无色,透明,潘氏试验(-),有核细胞正常。1例患者发病初期CSF白细胞计数临界增高,淋巴细胞97%,10 d后复测恢复正常;2例患者发病早期CSF病理细胞学显示中性粒细胞比例升高,恢复期CSF细胞学均未见明显异常(恢复期患者CSF仅行细胞病理学检查)。患者1和患者2发病初期神经元抗体检测为阴性,分别于发病43 d、79 d CSF检测到GAD 65抗体阳性。3例患者外周血中GAD 65抗体亦均为阳性。患者3甲状腺球蛋白抗体[317.8 IU/mL (正常参考值范围<115.0 IU/mL)],甲状腺过氧化物酶抗体[119.0 IU/mL (正常参考值范围<34.0 IU/mL)]升高。3例患者外周血中血糖、电解质、肝肾功能等生化指标、肿瘤标志物、自身抗体全套(包括抗核抗体、抗DNA抗体、抗核内可溶性抗原抗体;抗Sm抗体、抗核糖核蛋白体抗体、抗SSA/Ro抗体、抗SSB/La抗体及抗Scl-70抗体)、TORCH组合、传染病组合(梅毒、HIV、乙肝、丙肝)等均未见有异常。
.3 影像学表现
3例患者头颅MRI表现均为双侧边缘叶系统对称性异常信号,且发病初期病变显示不明显,随着疾病进展,病灶逐渐加重扩大,症状恢复后遗留脑萎缩等表现(表1)。患者1发病初期(2016-2-24)头颅MRI显示双侧额顶颞叶、岛叶及双侧海马区多发异常信号,恢复期(2016-04-04)复查MRI显示颅内多发异常信号,两侧颞岛叶为主,双侧海马萎缩。患者2发病初期(2017-07-15)头颅MRI示:两额叶皮层稍肿胀,症状高峰期(2017-08-07)两额叶皮层异常信号,症状恢复期(2017-09-18)头颅MRI平扫+增强示:双额、颞叶异常信号,侧脑室扩大(图1)。患者3头MRI示右侧岛叶点状异常信号,双侧海马、屏状核异常信号;头颅MRA扫描未见异常。
2.4 神经电生理
3例患者入院后,由于存在显著癫痫发作性症状,常规进行了1次24 h视频EEG检测, 结果表现为中-重度、广泛性、多灶样,中-高波幅3～5 Hz慢波阵发,杂有稍多量尖棘波发放,具体见表1。
患者3于24 h视频EEG监测中指认了1次临床发作,自述为惊恐、害怕,同期EEG示右侧后头部中-高波幅棘慢波阵发,持续约20余秒后恢复背景EEG。
患者2由于出现对称性双侧下肢无力症状,行肌电图显示:F波消失,H反射延迟,双侧胫神经神经传导速度减慢,近端潜伏期延长,波幅正常,运动单位动作电位(MUAP)降低,提示为双下肢周围神经性损害。余2例患者未行肌电图检查。
2.5 治疗及转归
具体见表3。3例患者均主要进行了免疫调节治疗,包括甲泼尼龙冲击治疗和(或)静脉注射免疫球蛋白(IVIg),由于前驱感染症状的存在,故同时使用了抗病毒治疗,主要治疗同时进行。患者2首次IVIg治疗后症状恢复较差,间隔5周再次使用一疗程。3例患者对甲泼尼龙冲击治疗和(或)IVIg治疗反应均较为敏感,认知功能较症状高峰期基本恢复,未再有癫痫发作。经过2年随访发现,3例患者癫痫均控制良好,认知功能基本恢复,总体病情在逐步好转,但患者1仍遗留有近记忆力减退,简易智力状态检查量表(Mini-mental State Examination,MMSE)评分19分;患者2周围神经损害症状-双侧足下垂(左侧重于右侧)未见明显恢复,复查肌电图结果同前;患者3于癫痫病程后半年出现锥体外系症状,对症治疗效果欠佳。
讨论
GAD是一种细胞内影响兴奋性神经递质谷氨酸代谢的催化酶,能够催化谷氨酸生成γ-氨基丁酸,后者是中枢神经系统最主要的抑制性神经递质。抗GAD抗体是神经元胞浆内重要抗体之一,包括GAD65和GAD67两种亚型,其中GAD65多表达于海马等边缘叶系统,故抗GAD65抗体与边缘叶性AE的发生密切相关[5]。国外研究发现,与抗N-甲基-M-天冬氨酸受体(NMDAR)为代表的神经元膜表面抗体所介导的AE不同,抗GAD等神经元胞浆抗体AE患者临床通常以难治性癫痫持续状态起病,其病程较长(>2.5个月)、合并肿瘤较多、对免疫治疗反应敏感性较低,但精神症状和自主神经功能紊乱症状较少见[6]。既往对抗GAD抗体的认识多局限于慢性进行性神经损害性疾病,如僵人综合征、耐药性癫痫、舞蹈病、小脑性共济失调、惊跳症、腭肌痉挛、周围神经病等,上述症状可以单独或叠加出现,部分文献称之为“抗GAD抗体综合征”[7,8]。目前对GAD抗体所致AE的研究报道较少,临床认识尚不足。本研究对抗GAD65阳性AE的临床症状及相关辅助检查头颅影像学、脑电图、CSF特点、治疗及预后等进行了探讨。
本研究发现3例抗GAD抗体阳性AE均为中青年女性,急性或亚急性起病,初期2例表现为NORSE或耐药性癫痫,1例表现为头痛,恢复期出现认知功能减退,与其他AE相比,此3例患者均无显著精神症状、自主神经功能障碍。NORSE可能是AE患者的一种相对特征性改变。Gaspard等[9]对130例NORSE患者病因学研究显示,37%为AE(含副瘤性抗神经元抗体)所致,其中3例为抗GAD65抗体阳性,9例为NMDAR抗体阳性,分别占130例NORSE患者的2%和12%;另外,52% NORSE患者病因不明,这提示对于临床NORSE患者应注意对抗神经元抗体的检测。
3例患者影像学上均以双侧额颞叶、海马对侧受累较为明显,但是在发病期初期其中2例患者头颅影像学病变显示不明显,其中1例仅显示轻度额叶皮层肿胀,1例表现为右侧颞叶异常信号,但是随着病程的进展,均出现了双侧额颞叶、海马对侧受累;随着治疗的进行,患者3颅内炎性病灶发生可逆性改变,半年后复查头颅MRI显示双侧海马明显萎缩,考虑出现海马硬化。3例患者EEG表现为广泛性、多灶样重度异常损害,放电起源可能与影像学上病灶不匹配,目前尚未检索到可以准确解释此电生理现象的文献,推测可能有以下潜在原因:(1)炎性病灶破坏组织严重,故MRI病灶显著区未见到显著癫痫样放电;(2)GAD65脑炎患者本身特殊脑神经网络环路形成。
本研究中3例患者CSF常规、生化、免疫基本正常,其中1例患者在发病初期CSF细胞病理学显示白细胞总数及中性粒细胞比例偏高,随着病程进展及治疗,均恢复正常;3例患者不管在病程任何阶段,CSF细胞学始终以淋巴细胞为主。目前未检索到国内外专门对GAD65脑炎CSF细胞病理学的研究报道,尚待大样本数据结果。Fauser等[10]报道了1例不明原因的边缘叶脑炎患者,从发病到检测到抗GAD65抗体间隔了8年。本研究亦发现,两例患者抗GAD65抗体发病初期检测为阴性,随着病程的进展两例患者分别于发病43 d、79 d CSF检测到GAD65抗体阳性,因此推测该类型AE患者 GAD65抗体产生可能具有一定潜伏期。此外Budhram等[11]研究发现抗神经元抗体滴度与AE病情严重程度正相关性,抗体滴度愈高和早期免疫治疗启动延误,患者治疗反应性及临床预后愈差,这与本组3例患者随访结果一致。
此组中,患者3早期曾诊断为“桥本脑病”,该患者本次入院时亦发现外周血中甲状腺相关抗体水平升高。然而甲状腺相关抗体本身所致脑病的具体机制尚不十分明确,迄今仍缺乏对AE患者外周血中甲状腺自身抗体大样本统计分析。陈道文等[12]统计了37例视神经脊髓炎谱系病和27例多发性硬化患者甲状腺自身抗体,发现抗体出现比例均较高,但未发现甲状腺自身抗体的实际临床意义。综上,AE患者甲状腺自身抗体叠加情况及更为确切临床意义均需进一步研究。
治疗和预后方面,3例患者对甲泼尼龙和免疫球蛋白反应敏感,认知功能基本恢复;但是急性期癫痫症状单药难以控制,本组3例分别使用了两种和三种抗癫痫药物,仍时有发作;恢复期,癫痫症状控制良好。Niehusmann等[13]脑组织活检研究显示非副瘤性GAD 65边缘叶脑炎发生与人类疱疹病毒6B(HHV-6B)感染有关。因为患者1和患者2有明显的发热等前驱感染症状,且发病初期CSF中白细胞总数及中性粒细胞比例偏高,提示可能与前期病毒感染有关,故进行了抗病毒治疗。国外一小样本研究显示对甲泼尼龙和IVIg反应不佳的GAD65脑炎患者对利妥昔单抗、环磷酰胺反应敏感[14]。经过近2年随访发现,本组患者2周围神经损害症状足下垂等未见明显恢复;患者3于癫痫病程后半年出现锥体外系症状,具体机制不明。
国外研究显示GAD 65抗体阳性脑炎在AE中并非少见。Macher等[15]研究38例AE患者中GAD 65抗体阳性占6例(15.8%)。Malter等[16]对53例伴有癫痫的边缘叶脑炎患者进行抗神经元抗体检测,结果显示9例(17%)CSF中有较高滴度抗GAD 65抗体。Mayo诊所对32例耐药性癫痫患者(>18岁)检测发现GAD 65抗体阳性者占22%[17]。国内目前尚缺乏关于GAD 65阳性AE流行病学研究。
综上所述,本文报道了3例抗GAD 65阳性AE,均为青年女性,临床可以NORSE或头痛等非特异性症状起病,病程可迅速进行性发展,出现意识障碍、认知功能障碍,精神症状少见;此组患者头颅影像学同样具有进行性变化特点,而GAD 65抗体的出现具有一定潜伏期。因此,应注重对此类患者临床特征分析,在能够充分排除其他疾病的情况下,予以免疫调节治疗。对于GAD65抗体阴性者,应选择恰当时机复查抗GAD65抗体,以早期识别,及时进行免疫治疗,改善患者预后。
参考文献
[1] Graus F,Titulaer MJ,Balu R,et al.A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis[J].Lancet Neurol,2016,15(4):391-404.
[2] Simabukuro MM.Autoimmune encephalitis and anti-GAD/GABA-A receptor antibodies[J].Epileptic Disord,2015,17(1):97.
[3] 中华医学会神经病学分会.中国自身免疫性脑炎诊治专家共识[J].中华神经科杂志,2017,50(2):91-98.
[4] Titulaer MJ,McCracken L,Gabilondo I,et al.Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis:an observational cohort study[J].Lancet Neurol,2013,12(2):157-165.
[5] Hajjej Z,Sellami W,Rebai A,et al.A fatal refractory status epilepticus due to a GAD65 positive autoimmune limbic encephalitis[J].Arch Clin Med Case Rep,2019,3 (5):295-298.
[6] Zuliani L,Zoccarato M,Gastaldi M,et al.Diagnostics of autoimmune encephalitis associated with antibodies against neuronal surface antigens[J].Neurol Sci,2017,38(Suppl 2):225-229.
[7] Schaefer SM,Moeller JJ.Anti-GAD antibody syndrome with concomitant cerebellar ataxia,stiff person syndrome,and limbic encephalitis[J].Neurol Clin Pract,2015,5(6):502-504.
[8] Tohid H.Anti-glutamic acid decarboxylase antibody positive neurological syndromes[J].Neurosci,2016,21(3):215-222.
[9] Gaspard N,Foreman BP,Alvarez V,et al.New-onset refractory status epilepticus:Etiology,clinical features,and outcome[J].Neurology,2015,85(18):1604-1613.
[10] Fauser S,Uttner I,Ariňo H,et al.Long latency between GAD-antibody detection and development of limbic encephalitis-a case report[J].BMC Neurol,2015,15(1):177.
[11] Budhram A,Leung A,Nicolle MW,et al.Diagnosing autoimmune limbic encephalitis[J].CMAJ,2019,191(19):E529-E534.
[12] 陈道文,陈勇,陆杰,等.视神经脊髓炎谱系病和多发性硬化患者甲状腺激素水平及甲状腺抗体的相关研究[J].临床神经病学杂志,2018,31(4):253-256.
[13] Niehusmann P,Widman G,Eishübinger AM,et al.Non-paraneoplastic limbic encephalitis and central nervous HHV-6B reactivation:Causality or coincidence?[J].Neuropathology,2016,36(4):376-380.
[14] Triplett J,Vijayan S,MacDonald A,et al.Fulminant anti-GAD antibody encephalitis presenting with status epilepticus requiring aggressive immunosuppression[J].J Neuroimmunol,2018,323:119-124.
[15] Macher S,Zimprich F,DeSimoni D,et al.Management of autoimmune encephalitis:an observational monocentric study of 38 patients[J].Front Immunol,2018,9:2708.
[16] Malter MP,Helmstaedter C,Urbach H,et al.Antibodies to glutamic acid decarboxylase define a form of limbic encephalitis[J].Ann Neurol,2010,67(4):470-478.
[17] Quek AML,Britton JW,McKeon A,et al.Autoimmune epilepsy:clinical characteristics and response to immunotherapy[J].Arch Neurol,2012,69(5):582-593.