仁济医院风湿科联合上海巴斯德所发现狼疮特异性B细胞干预新靶点
△ 该研究论文题目
2019年5月29日，仁济医院风湿科鲍春德教授团队联合上海巴斯德所张晓明课题组在“Annals of the Rheumatic Diseases”在线发表了名为“Lupus-associated atypical memory B cells aremTORC1-hyperactivated and functionally dysregulated”的研究论文。Annals of the Rheumatic Diseases为国际风湿病领域排名第一的期刊，影响因子为12.35分。
系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)是一种累及多系统多器官的自身免疫性疾病，严重危害人类健康。SLE病因复杂，具体发病机制尚未明确，导致目前临床上尚缺乏有效的治疗手段。根据现有研究结果，B细胞异常活化和功能紊乱在SLE发生发展中发挥了非常重要的作用，但疾病特异性B细胞表型以及调控这些B细胞分化和效应功能的关键通路仍缺乏深入探索。
仁济医院风湿科鲍春德教授团队联合上海巴斯德所张晓明课题组利用复杂流式细胞技术和多色免疫组化技术，发现初发未治SLE患者外周血中存在高比例的CD24-CD20hiCD11c+T-bet+非典型记忆性B细胞(Atypical memory Bcells, AtMs)。AtMs具有独特的细胞表型、分子和功能特征：高表达耗竭相关分子，体外条件下呈现自发性凋亡倾向，代谢和分化状态异常，富集抗核小体抗体，而分泌前炎症因子和促T细胞增殖能力降低。此外，AtMs与SLE疾病活动高度正相关，并在狼疮肾炎患者肾组织中高度浸润。以上结果提示AtMs是一群具有致病特征的狼疮特异性B细胞。应用RNA-seq等技术进行深入研究后发现，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）信号通路在AtMs中高度活化。
雷帕霉素(Rapamycin)是智利复活岛土壤中发现的一种由土壤链霉菌分泌的代谢物，是mTORC1特异性抑制剂，目前在临床上主要用于器官移植后的抗排斥反应。现有研究表明雷帕霉素可提高活动性SLE患者外周血中调节性T细胞和CD8+记忆性T细胞比例，用于传统治疗无效的活动性SLE患者，可有效降低患者疾病活动度，改善病情。本研究发现，应用mTORC1抑制剂雷帕霉素可有效阻断AtMs生成，并可有效抑制AtMs分化形成浆细胞和分泌自身抗体，表明阻断mTORC1通路是有效清除体内致病性B细胞AtMs的重要可行策略，进一步提示雷帕霉素可能是SLE新的潜在的有效治疗药物。
△ mTORC1通路控制AtMs分化和效应功能示意图
仁济医院风湿科博士吴春梅、风湿科扶琼副主任医师、郭强主任医师为论文共同第一作者，仁济医院风湿科鲍春德教授和上海巴斯德所张晓明研究员为本文共同通讯作者。仁济医院风湿科沈南教授对本研究的顺利推进提供了关键性支持。本研究得到了国家青年、科技部973项目、国家自然科学基金、中科院先导计划和“创新交叉团队”等项目的资助。
Ann Rheum Dis. 2019 May 29. pii: annrheumdis-2019-215039. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-215039.