一半是天使，一半是魔鬼 | 超越耐药性看滥用抗生素
自从青霉素出现以来，人类获得了寻找药物的新思路，诸多抗生素陆续被发现，人类与疾病的斗争进入到全新的抗生素时代，感染性疾病不再是不治之症。随着研究的深入，科学家发现抗生素作用广泛，除了抗菌外还可抗肿瘤、抗病毒、抗原虫、抗寄生虫，也可以抑制人体的免疫反应而被应用于器官移植。抗生素为人类征服疾病作出了巨大的贡献，可以说抗生素的发现是20世纪最辉煌的医学成就。现在，在美国或其他发达国家，当孩子长到18岁时，平均已接受过10～20个疗程的抗生素治疗（Antimicrob Chemoth 2007;60 (suppl. 1):i15–i26）。就很多方面而言，这种疗法挽救了生命。生于1940年的美国人，平均预期寿命为63岁，而一个生于今天的孩子，预期寿命达78岁，这一跨越的实现部分得益于抗生素的使用。
但是，抗生素并不总是扮演天使的角色。想当然地认为抗生素安全导致了滥用和细菌耐药的日益增多。几十年前，青霉素是人类最好的抗生素，病人患感冒、发热等，打一针就立即见效。但现在同样的病使用过去几十倍剂量的青霉素也不一定有效。抗生素不断升级，从青霉素到头孢菌素再到碳青霉烯类，而细菌也从普通耐药进化为超级耐药。抗生素在杀死细菌的同时，也让那些躲过抗生素的细菌不断进化，抗生素使用越多，细菌耐药性越强。2010年8月英国《柳叶刀感染病学》杂志报道，研究人员发现一种超级耐药菌，这种细菌含有一种酶让其对几乎所有的抗生素都具备抵御能力（Lancet Inf Dis 2010;10:597-602）。这种酶由细菌线粒体DNA编码，目前被命名为“新德里金属-β-内酰胺酶1”（New Delhi Metallo-beta-lactamase 1，NDM-1）。研究人员已在大肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌等细菌内发现NDM-1基因。含有这种基因的细菌对几乎所有抗生素都具有免疫力。欧洲临床微生物和感染病学会指出，预计至少10年内没有抗生素可以消灭含NDM-1基因的细菌。
除了引起耐药性，抗生素滥用还杀死了我们的“同盟”菌
人体内细菌总重约1公斤，细菌总数超过1000万亿，比人体细胞总数的10倍还多，细菌中除了致病菌外，还有很多共生菌，这些共生菌与人体互利互惠，参与食物消化代谢、调节肠道的免疫功能、调控免疫细胞的活性、刺激肠粘膜上的淋巴组织发育，它们对人体健康有着重要意义。
而抗生素在杀灭那些我们想要杀灭的致病菌的同时，还消灭了那些我们不想要消灭的“同盟”菌。实验室证据显示，有时，人体的友好菌落永远不能完全恢复。这种人体有益菌群的长期改变甚至会增加我们对感染和疾病的易感性。滥用抗生素会使肥胖、1型糖尿病、炎症性肠病、过敏和哮喘发病率显著增加，在一些人群甚至增长两倍多（GUT 2011;60:49-54）。
细菌自约10亿年前多细胞生物出现以来就生活在动物体内或体表，构成机体的微生物组。宿主从他们的细菌客人那得到了不少好处（Nature Rev Microbiol 2008;6:776-788）：定植于结肠的类杆菌属（Bacteroides）合成我们所需的维生素K；胃肠道的细菌帮助我们抵御入侵微生物。
口服或注射抗生素通过血液扩散，影响目标病原体和其他定植微生物群。然而越来越多证据显示，对我们有益的细菌“居民”有可能不会完全恢复（PNAS 2011;108 (suppl. 1):4554-4561），或者此后长期被耐药微生物所取代（Ann Intern Med 2003;139:483-487）。
消灭有益菌带来的损害
20世纪初，几乎所有人胃内都存在幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）。到了21世纪，在美国、瑞典和德国都只有不到6%的儿童携带此菌。这一带菌率的下降或许有其他因素的作用，但抗生素绝对是原因之一。例如，阿莫西林或大环内酯类抗生素，这两种药物最常用于治疗中耳炎或呼吸道感染的患儿，但在20%～50%的患儿，治疗的同时也会消灭幽门螺杆菌。
对于人类，清除幽门螺杆菌影响两种产生于胃、关乎能量平衡的激素的调节——生长激素释放肽ghrelin和瘦素leptin。当人群胃部的幽门螺杆菌消失后，胃食管返流及其伴随的问题如Barrett食管和食管癌发生率表现为上升。这一降一升两种趋势相伴发生，你能说两者间没有联系吗？
幽门螺杆菌是消化性溃疡和胃癌的风险因素之一，但一种微生物如果不能给其宿主带来益处就不可能如此普遍地存在于宿主。确实，大型研究已发现，不带此菌者儿童时期易发生哮喘、花粉热及皮肤过敏症（Arch Intern Med 2007;167:821-827）。缺乏与不缺乏幽门螺杆菌的胃，两者免疫能力相当不同，感染幽门螺杆菌可保护幼鼠免于实验性哮喘（J Clin Invest 2011;121:3088-3093）。
此外还有其他证据证实抗生素导致机体微生物组成改变，由此带来长期生理改变。例如，农民们发现，持续地给予牲畜亚治疗剂量的多种抗生素可使牲畜只要较少地进食就可迅速增重，并且抗生素给予得越早，这一效果越明显。纽约大学Langone医学中心Martin Blaser教授的实验室在鼠模型中提供的初步证据证实，机体脂肪和组织构成的改变在低剂量抗生素治疗时类似农场给牲畜应用时的改变，高剂量时类似接受抗生素治疗的感染患儿。
我们机体微生物组的改变甚至会促进致命微生物的传染，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和艰难梭菌。这并不太令人惊讶，因为完好的微生物生态系统的主要任务之一就是抵抗病原微生物的入侵。
应对策略
为了更好地理解应用抗生素的长期效果，就要比较应用了抗生素和未用过抗生素人群的微生物组。Martin Blaser和美国波多黎各大学的Maria Gloria Dominguez Bello团队正在对居住在亚马逊偏僻地区的人群进行研究，这些人要么未用过抗生素，要么即使用过也非常有限。
如果抗生素确实导致生理功能的长期改变，我们就不能等到完全理解这一问题再改变我们的应用方式。从农场抗生素应用中可以看出，生命早期是最关键的，触发的生理学改变很难再恢复。
因此，我们应该减少孕妇和儿童抗生素的应用。抗生素，特别是青霉素，目前在美国和其他发达国家都被常规给予1/3～1/2的孕产妇。新生儿在通过母体阴道分娩时获得初始菌群。但每一代，尤其是约30%经剖腹产出生的婴儿，生命伊始所携带的古老微生物都少于上一代（Nature Rev Microbiol 2009;7:887-894）。
在有恰当理由使用抗生素时——如对于30%携带B群链球菌的孕妇而言，这一细菌可导致新生儿有1/200的机率发生严重感染——我们必须评估其中哪些人必须应用抗生素，哪些人接种疫苗更好。
靶向攻击
另一个预防策略是开发特异性制剂以保护处于风险中的定植微生物群（如有效益生菌）。我们还需要新的窄谱抗菌制剂以减少微生物群失衡引起的间接损害。这诚然是项大工程，需要鼓励药企发展靶向型抗菌制剂，更重要的是要能快速鉴别出致病菌。
我们还需开始找回过去70年我们已失去的友好微生物。例如，当有一天孩子们的微生物组基因图谱完成时，就可以在接种标准疫苗的情况下使其感染特定幽门螺杆菌菌株，以降低他们发生过敏或哮喘的机率，随后用窄谱抗菌制剂清除细菌，就得以降低消化性溃疡和胃癌的风险。
旅行使我们感染全球各种病原体的机会增加，然而我们机体古老的微生物防线却在退化。趁着还不算太晚，我们必须着手研究并挽救保护着我们的“友好”细菌。