【文献快递】双盲评估基于治疗指证的伽玛刀放射外科治疗脑内海绵状血管瘤的疗效

《Radiation Oncology》杂志2021年8月28日刊载[16(1):164.]台中荣民总医院的 Chiung-Chyi Shen, Ming Hsi Sun, Meng-Yin Yang,等撰写的《双盲评估基于治疗指证的伽玛刀放射外科治疗脑内海绵状血管瘤的疗效。Outcome of intracerebral cavernoma treated by Gamma Knife radiosurgery based on a double-blind assessment of treatment indication》 （doi: 10.1186/s13014-021-01885-4. ）。

背景:

仍然不完全确定伽玛刀放射外科(GKRS)治疗脑内海绵状血管瘤的益处和风险，部分原因是这种血管畸形的出血发生率低和自行退缩的自然史（ the natural history of low incidence of bleeding and spontaneous regression）。在本研究中，我们从前瞻性收集的数据库中检索病例，以评估使用GKRS治疗的脑内海绵状血管瘤的结果，使用双盲审查程序进行治疗（using a double blinded review process for treatment）。

根据大量的尸检和前瞻性队列研究，在一般人群中，脑内海绵状血管瘤(CM)并不常见，患病率在0.3 - 0.6%之间。脑内海绵状血管瘤的发病率增加(患病率0.4- 0.9%)主要是由于在临床实践中使用磁共振成像(MRI)的广泛的诊断方面的进步。

CM患者可出现癫痫发作(占病例的23-50%)、头痛(6-52%)、局灶性神经系统功能障碍(20-45%)或出血(9-56%)。永久性神经功能障碍的程度与反复出血的次数高度相关，发作再次出血往往以进行性较短的时间间隔发生（re-bleeding episodes tend to occur at progressively shorter time intervals）。对于有症状的海绵状血管瘤患者，特别是考虑到显微手术技术和神经导航入路方面的进步，显微手术是CM的最佳治疗方法。对于位置较深或重要功能区位置的海绵状血管瘤患者，伽玛刀放射外科治疗(GKRS)被认为是一种替代方法。

对放射外科治疗脑内海绵状血管瘤，特别是在以降低出血率为首要目标方面，仍存有争议。一些作者倾向于对脑内海绵状血管瘤进行放射外科治疗，因为在起效潜伏期2 - 3年后出血的风险降低了。但由于各种原因，其他人不太相信SRS治疗脑内海绵状血管瘤的获益。首先，由于新生脑内海绵状血管瘤的出现以及转诊和治疗偏差，出血率，特别是不容易计算回顾性统计的出血率（the hemorrhage rate, particularly for retrospective series, is not simple to calculate due to the appearance of cavernoma in de novo and referral and treatment biases）。其次，高风险的CM患者通常选择在SRS治疗后接受手术，以降低随着时间变化的SRS治疗后出血率（the high-risk CM patients are usually selected to undergo surgery after SRS and thus deflate the post- SRS hemorrhage rates with time）。具有讽刺意味的是（Ironically），在一些报道中，SRS本身也可以诱导新生的CM的发展（SRS itself can also induce de novo CM development）。此外，初次出血后2 - 3年，CM再出血的风险通常较高，此后，在这段时间后，SRS治疗后脑内海绵状血管瘤的再出血减少。出血性事件的暂时聚集 （temporal clustering of hemorrhagic events）可能会对病变在长期内的进袭性（aggressive）产生错误的印象。因此认为，观察到的在SRS治疗CMs后出血事件的下降可能是病变自然史的反映，而不是放射外科的结果。最后，海绵状血管畸形是一种动态病变，可表现为增大、退缩甚至新生（cavernous malformations are dynamic lesions that may exhibit enlargement,regression, or even de novo formation）。因此，SRS在改变脑内海绵状血管瘤自然史方面的有益作用仍然受到质疑。

单个（solitary）CMs的癫痫发作风险估计为1.34% /人-年，多个CM病灶的癫痫发作风险估计为2.48% /人-年。基于不同研究设计的伽玛刀对癫痫发作的控制率的评估，使无癫痫发作率从31%升至53%，发作频率从45%降至66%，但无与治疗相关的死亡。因此，GKRS似乎是改善脑内海绵状血管瘤癫痫发作频率的合理方法。

对放射外科治疗脑内海绵状血管瘤的结果仍存有争议。验证GKRS实际效果的一种方法是在较长的随访期间进行临床观察。此外，可以研究GKRS治疗对脑内海绵状血管瘤患者的生活质量和癫痫发作的影响。

在本研究中，我们前瞻性地评估了由两位独立的神经外科医生双盲评估的脑内海绵状血管瘤患者GKRS治疗的结果。

方法:

从2003到 2018年，经两名经验丰富的神经病学专家双盲评估，经GKRS治疗脑内海绵状血管瘤94例，经批准接受GKRS治疗。所有患者接受边缘剂量为11-12 (Gray) Gy的GKRS治疗，然后评估神经系统预后、放射影像学反应和生活质量。

患者接受局麻药后，将Leksell G头架固定在其头部，监测患者血压、氧饱合度和心电图。

靶区病灶通常使用1.5-T MR成像设备(GE医疗系统)成像。靶区定位采用T1加权、快速自旋回波T2加权、扰相梯度回波（spoiled-gradient recalled echo）和时间飞跃法（time off flight）成像。在给予钆(Gd)剂后，还采集补充的T1加权、扰相梯度回波和TOF序列。按1毫米层厚，没有间隙，获取256x256矩阵的轴位容积。所有患者在磁共振成像检查中根据钆剂Gd给药指南获取Gd注射知情同意。

所有患者由神经外科医生、神经放射影像科医生、放射肿瘤科医生和医学物理师组成的团队使用D型Leksell Gamma Knife (Elekta AB)进行治疗。所有患者均接受GKRS治疗，低的边缘剂量为11-12 Gy，靶区等剂量线为50- 60%，对视觉器官的受照射剂量约束<8 Gy，脑干的<12 Gy，晶体<2 Gy。我们制定了单个等中心点或多个等中心点的放射外科剂量计划，海绵状血管瘤的靶区边缘被认为是T2加权信号界定的含铁血黄素环内的混合信号变化区域（the targeted margin of the cavernoma was considered to be the region characterized by mixed signal change within the T2-weighted signal-defined hemosiderin ring ）。

结果:

患者中位年龄48(15-85)岁，SRS治疗后中位随访77(26-180)个月。平均靶体积为1.93±3.45 cc。16例在SRS治疗前有癫痫的患者中，7例(43.7%)无癫痫发作(Engel I/II级)， 16例中有9例(56.3%)癫痫发作减少(Engel III级)。2例(2.1%)在SRS治疗后13和52个月再次出血。放射影像学评估显示20例(21.3%)海绵状血管瘤体积缩小，69例(73.4%)稳定，5例(7.3%)增大。末次随访时，94例中87例(92.5%)生活质量改善，7例(7.4%)生活质量恶化。在统计分析中，有效的癫痫控制的级别(Engel I/II)与患者患有单个病变(p< 0.05)和深部位置(p<0.01)高度相关。新的神经功能障碍与生存质量测试部分的心智减退（decreased mental）(p<0.05)和体力下降(p <0.001)、KPS (p <0.001)，深部位置(p<0.01)，病灶体积增加(p<0.05）高度相关。在体力部分(p <0.01)、心智部分(p<0.01)、和KPS (p <0.05)方面的生存质量恶化与海绵状血管瘤体积增大高度相关。

图1.经GKRS治疗的海绵状血管瘤体积缩小。1例13岁女孩右侧肢体无力，肌力IV级，接受GKRS治疗，病灶消退。A T2磁共振成像,GKRS时的FLAIR上12 Gy ，50%照射体积为1.2 cc ,bGKRS6年后T2和FLAIR磁共振成像上的病灶体积为0.41 cc, c GKRS治疗10年后T2和FLAIR磁共振成像的病灶体积为0.35 cc；d GKRS治疗16年后T2和FLAIR磁共振成像的病灶体积为0.34 cc。

图2经GKRS治疗的海绵状血管瘤大小稳定。一位30岁女性，因强直性阵挛性癫痫发作，接受伽玛刀放射外科治疗，病灶大小稳定，Engel II级癫痫发作控制。GKRS时T2、Flair和T1 MRI，照射体积4.5 cc, 12Gy, 50%线。B GKRS治疗6年后T2,Flair和T1对比增强磁共振成像的病灶体积为4.4 cc, c伽玛刀治疗10年后T2,Flair和T1对比增强磁共振成像的病灶体积为4.3 cc；d GKRS治疗 14年后T2,Flair和T1对比增强磁共振成像上病灶体积4.3 cc。

图3第二次GKRS治疗海绵状血管瘤后病灶进展。一名罹患复视的39岁女性接受GKRS治疗,并由于与面部麻木症状相关的病灶体积增加接受第二次GKRS治疗。a 12 Gy，50%,GKRS治疗时的T2磁共振成像上体积为0.74 cc ，bGKRS治疗3年后的T2 磁共振成像病灶上体积为0.51毫升,cGKRS治疗8年后T2加权磁共振成像上的病灶体积为0.68 cc, d GKRS 治疗9年后T2磁共振成像上的病灶体积为0.72 cc, e 12 Gy, 50%,第二次GKRS治疗时的T2磁共振成像的上照射的体积0.65 cc;f GFKRS治疗15年后T2 MRI成像上病灶体积为0.61 cc。

讨论

评估GKRS治疗后脑内海绵状血管瘤的结果时，不明确的出血发生率、病灶体积的波动（fluctuation of nidus volume）、新生生长和颞部出血聚集（temporal hemorrhage clustering）。除了对出血倾向的反应难以评估外，我们发现GKRS对脑内海绵状血管瘤患者的有利影响主要是发作频率的降低和生活质量的提高。

对GKRS治疗后海绵状血管瘤出血率降低的评估存有一些争论。这些争论包括评估再出血率的起效潜伏期较长（the longer latency to assess the rebleeding rate），选择和治疗偏倚（selection and treatment biases），接受手术患者的分配不均匀（uneven allocation of the patients to operation），出血事件的一时性聚集（the temporal clustering of hemorrhage events），发生新生CM（de novo CM development），CM的动态变化（dynamic changes）。在本研究中，在GKRS治疗后13个月和52个月的随访中只有2例出现出血。由于GKRS治疗前出血发生率低且难以确定出血发作，所分析的因素确实与再出血的发生有显著关系。

生存质量（QOL）改善是评估GKRS治疗的颅内病变的有用工具。总的来说，SF-36、BCM-20和KPS被用于GKRS治疗后生存质量的评价。在QOL评估中，获得的参数应该以定期的和连续的方式（in a periodic and continuous fashion）进行评估。本研究中SF-36和KPS数据仅在GKRS和最后一次门诊随访时间点获得。因此，评估的有力度被削弱。

由于研究设计的方法不同，伽玛刀对与癫痫发作控制相关的海绵状血管瘤的影响也不同。在一个系列中，有53%的Engel分级为I级或II级的患者在伽玛刀治疗后癫痫发作得到控制，没有与治疗相关的死亡。在另一项包括291名患者的大型研究中，31%的患者无癫痫发作，35%的患者癫痫发作频率降低。28例以癫痫发作为主诉的患者中，有18例(64%)患者癫痫发作频率降低，但癫痫控制未明确分级。在65例患者中，81.8%的患者在不服用抗惊厥药物的情况下癫痫发作得到控制(Engel I级)。在112例癫痫发作患者中，44例(39%)有癫痫发作，45%癫痫发作改善，但未提及癫痫控制的分级。因此，基于已发表的研究结果，GKRS似乎是改善海绵状血管瘤相关的癫痫发作频率的一种合理方法。

关于海绵状血管瘤治疗达到有益的反应和最大限度地减少副作用的最佳放射外科剂量仍存有争议。剂量超过15-16Gy之前已证明有明显的放射性脑水肿。位于脑干的病变，即使边缘剂量为13 Gy，放射引起的并发症也明显增加，而13 Gy似乎是放射外科治疗海绵状血管瘤，没有明显的不良反应风险的边缘剂量的上限。在一些轶事报道中，低至1Gy的边缘剂量对海绵状血管瘤的退缩有显著影响。在本研究中，11-12 Gy的边缘剂量可提供可识别的病灶退缩或稳定性，没有明显的副作用。因此，迄今为止，尚未确定与放射相关并发症的治疗CMs的最佳剂量和阈值。特别是在脑干等特定部位，似乎有必要进一步探讨这个问题。GKRS对海绵状血管瘤的影响存在许多难以控制的因素，因此GKRS对海绵状血管瘤的作用仍有争议。验证治疗有益效果的唯一方法是证明治疗本身没有增加每年再出血的风险和明显的并发症。基于上述假设，我们采用11-12 Gy的低边缘剂量治疗海绵状血管瘤，发现大多数患者癫痫发作频率降低，海绵状血管瘤稳定，生存质量改善。此外，没有与GKRS治疗相关的明确的副作用。因此，低边缘剂量11 -12 Gy治疗海绵状血管瘤似乎是一个合理的方法。

结论:

低边缘剂量的GKRS治疗脑内海绵状血管瘤可合理控制癫痫发作，提高生存质量，同时降低治疗并发症(包括放射副反应)的风险。

低边缘剂量的GKRS治疗脑内海绵状血管瘤似乎是一种合理的方法，可以降低癫痫发作频率，提高大多数患者的生存质量。这种治疗似乎没有明显的放射副反应风险。