在需要去骨瓣减压的重型颅脑损伤中血液学参数的异常对预后的意义
DOI: 10.3171/2018.10.JNS182293.
背景
严重创伤性脑损伤后的血液学参数异常是很常见的。一项超过40年的对于34项血液学参数的系统性回顾研究表明，严重外伤性脑损伤患者凝血功能障碍的总发生率高达60%。此外，据报导，脑外伤后出现凝血功能障碍的患者与无凝血功能障碍的患者相比，死亡率显著增加(46% vs 7%)。除了凝血功能障碍，脑外伤后血红蛋白浓度降低和血糖升高也很常见，可能通过诱发继发性脑损伤，导致死亡率增加。最近的研究表明，作为炎症的标志，中性粒细胞与淋巴细胞比例(NLR)的增加在各种急性神经外科急症后很常见，并且与TBI、脑内出血和蛛网膜下腔出血(SAH)后的高死亡率有关。
随着最近统计技术的改进，结合大量的临床数据集，使研究人员能够开发复杂的基于网络的结果预测模型。CRASH 和 IMPACT模型结合了许多预后因素，以提供对6个月的神经系统预后的预测。虽然这两个模型具有良好的预测预后的能力，但是如果可以再加入一些重要假设因素，如血液学的异常参数，则有可能进一步提高其预测准确性。
我们假设，在严重创伤性脑损伤患者中，入院时血液参数异常，包括凝血、血小板计数和NLR，可作为重要的预后因素来评价对于需要去骨瓣减压术的严重创伤性脑损伤的患者18个月后的神经系统预后。在这项回顾性队列研究中，我们比较了异常血液学参数对于IMPACT预后模型的预后意义。我们使用IMPACT模型，因为之前已经证明在这组患者中，IMPACT模型比CRASH模型校准得更好。
方法
从皇家珀斯医院临床研究质量和安全部门获得批准后，在2004年至2016年间，在西澳大利亚州的两个三级神经外科转诊中心与现有的全州范围的神经外科管理数据库进行合并的数据库中，选取严重创伤性脑损伤后接受了去骨瓣减压术的患者的入院化验资料。
数据库包含所有临床(年龄、瞳孔反应、运动成绩、缺氧、低血压)，实验室(血糖、血红蛋白浓度)和放射信息(硬膜外血肿、蛛网膜下腔出血、马歇尔CT分级)在进入研究中心时，需要用影响模型计算6个月后不良结果的预测风险(包括完整的实验室和脑CT数据)。数据库还根据格拉斯哥预后评分(GOS)记录患者18个月的神经系统预后。与所有TBI预后研究类似，GOS评分1 - 3分(分别代表死亡、植物人状态或严重残疾)被认为是本研究的不良预后。我们之前已经验证了IMPACT模型预测了在行去骨瓣减压术的严重创伤性脑损伤后18个月神经系统预后的准确性。
本研究评估的血液学参数包括国际标准化比值(INR)、活化部分凝血活酶时间(aPTT)、纤维蛋白原、血小板计数、总白细胞计数和NLR，均在脑外伤后住院时获得。由于凝血异常参数的组合，如弥散性血管内凝血(DIC)评分可能比单独一项异常具有更强的预后意义，还评估了DIC评分的预后价值，并对影响预测风险进行了调整。本研究仅使用血小板计数、凝血酶原时间和纤维蛋白原浓度来计算DIC评分，因此患者的d -二聚体或纤维蛋白降解产物并没有常规测量。
分类连续资料和偏倚连续资料分别采用卡方检验和Mann-Whitney检验进行分析。AUROC曲线用于定义不同血液学参数的能力，IMPACT模型在严重创伤性脑损伤术后18个月区分有无不良结局患者的预后风险。根据Hanley和McNeil建议的方法估计同一病例的AUROC差异。为了评估血液学参数是否会增加影响模型的预后意义，将这些血液学参数与不良预后的影响预测风险同时进行多变量logistic回归模型分析。
作为敏感性分析，由于治疗性抗凝药物可能混淆脑损伤对凝血参数的影响，我们排除了在严重创伤前接受华法林治疗的患者后，再次进行了多变量分析。我们还评估了INR是否与TBI的严重程度有“剂量相关”或成比例的关系——通过Pearson相关系数和散点图中的线性回归来衡量不良结果的预后风险的影响。所有的统计分析都是通过IBM SPSS for Windows (24.0, IBM Corp.)和MedCalc for Windows(12.5)进行的。
结果
在纳入研究的388例患者中，151例在重度创伤性脑损伤去骨瓣减压术后18个月出现不良结果。患者主要为年轻人(中位年龄33岁)和男性(80%)。整个队列的患者人口学特征和血液学参数，以及预后不良和无不良预后的患者特征和血液学参数见（表1）。
重度创伤性脑损伤患者中，入院时出现异常的血红蛋白、血糖，纤维蛋白原， INR、aPTT 及 DIC评分，18个月后出现不良预后的风险会更高(表2)。
血小板计数和炎症标志物，包括NLR和总白细胞计数，与不良预后的风险没有显著相关性。
灵敏度分析,排除8个(2.1%)在受到严重创伤性脑损伤之前使用华法林的患者,INR预测不良预后的效果有所提高,但其准确性仍远不如IMPACT 预测风险（图1）
DIC评分与18个月不良预后之间没有统计学意义，INR和影响预测风险之间的散点图显示，INR与TBI的严重程度呈弱相关(Pearson’s相关系数r = 0.24, p < 0.001）（图2）。
在多因素分析中，排除入院前接受华法林治疗的患者后，提示INR 可能对预测风险的影响增加了一定程度的预后意义，尽管该结果没有达到预先预定的统计学意义。
讨论
在所有考虑的血液学参数中，INR与TBI的严重程度呈微弱的正比关系，是预测不良预后的最佳血液学预测因子。然而，所有血液学参数，包括凝血功能参数和NLR，都不如IMPACT预测模型好，也不能作为IMPACT模型的补充来预测长期预后。这些结果具有一定的意义，也需进一步讨论。
尽管先前的研究表明，包括凝血功能和NLR在内的许多血液学参数是创伤性脑损伤和其他神经外科急症的重要预后因素，在调整了一些临床参数后（GCS评分和瞳孔对光发射），仅评估了这些血液学参数，而不直接与多中心研究的经过验证的TBI预后模型进行比较。我们发现，在单变量分析中，至少有三个凝血参数本身具有一定的预后意义(表2)。然而，这些凝血参数都没有提供比IMPACT预后模型更高的预后意义。
我们的结果显示，INR是最好的血液学预后标志物，它与不良预后的影响预测风险有直接的正相关。这一发现在很大程度上与许多解释重度创伤性脑损伤后凝血障碍常见的机制一致，包括血液稀释、组织灌注减少和破坏血脑屏障导致组织因子释放和消耗。尽管INR可能不会增加影响模型之外的预后价值，但这并不意味着在严重创伤性脑损伤患者的临床治疗中不应考虑INR。需要行一项随机对照试验，以评估严重创伤性脑损伤患者积极纠正凝血功能障碍是否能改善以患者为中心的预后。
最后，我们要承认本研究的局限性。首先，本研究仅包括需要去骨瓣减压术的重度创伤性脑损伤患者。在轻度或中度创伤性脑损伤中，凝血功能障碍可能有较强的预后意义，其中CT异常脑部表现较少见，因此相关性较低。此外，在对患者进行血液学检测之前，我们没有受伤至住院期间的准确数据，也没有包括可能的输血在内的既往治疗。这些因素可能混淆了我们的研究结果。其次，我们只评估了长期的神经功能结果，没有考虑诸如静脉血栓栓塞和出血并发症等事件，这些从医疗和患者的角度来看也是重要的。第三，虽然这是一个相当大的严重创伤性脑损伤患者的长期回顾性数据，但我们的研究仍有可能不足以发现INR作为独立于IMPACT预测的临床意义和预后意义。因此，需要大量的前瞻性研究来证实将INR纳入创伤性脑损伤预后模型的效用。
结论
单独来看，INR是需要去骨瓣减压的严重创伤性脑损伤患者预后的最佳血液学参数，尤其排除了用华法林治疗的患者的情况下。然而，其意义仍低于IMPACT预后模型，入院的血液学异常参数似乎不能增加IMPACT预后模型的准确性。研究结果表明，创伤性脑损伤的新的预后因素应该与已经验证的综合预后模型(如IMPACT预后模型)的预测风险一起评估。
输血积极纠正血液学异常是否能改善严重创伤后的长期神经学预后，还需要一项随机对照试验进行进一步评估。