前列腺癌治疗方法的演进(附：一例高龄局部进展期前列腺癌患者综合治疗及8年随访结果)
患者，75岁。因尿频15年、发现PSA升高10 d于2009年3月入院。既往体健，无心脑血管病史及糖尿病病史。无肿瘤家族史。查体：生命体征平稳，心肺听诊无异常，腹部无压痛。直肠指检：前列腺Ⅱ度增大，中央沟变浅，两侧叶可触及较硬结节，右侧明显。辅助检查：血PSA 16.12 ng/ml。B超(经腹、经直肠)：前列腺体积约67.5 ml，中叶突入膀胱，前列腺内部回声紊乱，包膜回声减低，右侧明显。盆腔MRI(平扫＋增强)：前列腺大小约42 mm×50 mm×54 mm，外周带T2WI信号弥漫性减低，增强后呈不均匀强化，MRS示前列腺代谢异常，CC/Ci比值约2.26，盆腔未见肿大淋巴结。Qmax 9.6ml/s，膀胱残余尿量<5 ml。核素全身骨扫描检查(ECT)：未见骨转移征象。
行B超引导下经直肠前列腺穿刺活检，病理结果提示前列腺癌，Gleason评分8分。患者家属将病理切片送至美国哈佛大学医学院病理学系会诊，结果见图1。
临床诊断为局部进展期非转移性前列腺癌(T3N0M0)，确诊后首先采用全雄激素阻断治疗(醋酸曲普瑞林3.75 mg＋比卡鲁胺50 mg)。内分泌治疗5周后复查，PSA 0.74 ng/ml，前列腺B超示前列腺46 mm×39 mm×41 mm(36.77 ml)，体积缩小约45.53%。盆腔MRI示前列腺内部信号不均匀，T2WI像中央带呈混杂信号，外周带失去正常高信号，信号呈普遍性减低，盆腔内未见明显肿大的淋巴结影。结果提示患者初始内分泌治疗效果理想。对下一步的治疗患者及家属与医生进行了详细讨论，请北京、上海的国内知名专家和美国麻省总医院、梅奥医学中心等国外专家会诊。多数专家的意见是继续内分泌治疗或放疗，但也有少数专家主张手术治疗。最终患者选择在我院接受手术治疗。
患者于2009年5月接受开放性耻骨后根治性前列腺切除术＋盆腔淋巴结清扫术。术后病理(我院病理结果与美国麻省总医院病理结果对比见图2)：前列腺腺癌，两侧叶均可见肿瘤，双侧精囊可见癌侵犯，双侧髂血管淋巴结未见转移癌。术后病理分期：T3bN0M0。术后3周拔除尿管，排尿通畅，初期有轻度漏尿，1个月内恢复尿控，膀胱残余尿量0～15 ml。患者术后10 d开始辅助内分泌治疗，术后3个月PSA为0 ng/ml，至2009年11月停用内分泌治疗。术后14个月(停药7个月)开始，PSA逐渐升高。2010年9月复查盆腔MRI：盆腔右侧髂血管旁可见小淋巴结，直径0.5 cm，PSA 0.13 ng/ml。2011年4月复查PSA 2.11 ng/ml，睾酮0.4 nmol/L。盆腔MRI示右髂血管处可见1.2 cm×0.9 cm肿大淋巴结影，考虑前列腺癌淋巴结转移。PET-CT示代谢缓慢。ECT检查(－)。经我院影像科、美国哈佛大学医学院、麻省总医院专家会诊，认为淋巴结肿大是转移而非局部复发，由于肿瘤负荷低，暂不推荐放疗，建议内分泌治疗。患者自2011年4月开始内分泌治疗，先采用药物去势治疗(醋酸曲普瑞林3.75 mg)3个月，随后改为最大限度雄激素阻断治疗(醋酸曲普瑞林3.75 mg＋比卡鲁胺50 mg)。用药3个月后增大淋巴结明显缩小，PSA降为0 ng/ml。患者治疗过程中血睾酮、PSA变化见图3。
10年前，根治性前列腺切除术的适应证仅限于早期患者。2009年中国泌尿外科疾病诊疗指南中根治性前列腺切除术的适应证为临床分期T1～T2c的患者，局部进展期(≥T3期)前列腺癌患者预后差，是否可行根治性手术当时尚存在争议。随着医学发展，对前列腺癌自然病程的认识和根治性前列腺切除术相关解剖的深入研究，使近些年高危和局部进展期前列腺癌患者接受手术治疗的比例显著增加[1]。美国梅奥医学中心的回顾性研究结果显示，根治性手术能够使高危和局部进展期前列腺癌患者获得较长的肿瘤特异性生存，根治性手术后局部进展期前列腺癌患者15年无进展生存率超过60%，而10年总生存率为75%[2]。临床T3b～T4期患者接受根治性手术后，10年肿瘤特异性生存率为87%，总生存率为65%[3]。
即便对极高危(临床分期T4和/或PSA 50～200 ng/ml，任何N，M0)前列腺癌患者，接受根治性手术仍能降低死亡风险[4]。根治性手术甚至用于淋巴结转移和骨转移等寡转移前列腺癌患者，也获得了较好的肿瘤控制结果[5]。
对于高危和局部进展期前列腺癌患者，根治性手术、放疗和内分泌治疗3种方法单独应用或联合应用能够达到良好的肿瘤学控制。Amiya等[6]报道了224例临床T3期患者分别接受根治性手术、根治性放疗和根治性放疗＋内分泌治疗，PSA复发率分别为39%、65%和16%，患者总体生存率分别为91%、88%和67%。根治性手术作为多学科治疗的重要一环可以获得较好的疗效。目前还缺乏大规模前瞻性对照临床研究结果，在临床实践中要严格选择病例充分评估手术并发症[7]。
10年前，年龄被认为是影响前列腺癌患者根治性手术的重要影响因素，2009年中国泌尿外科疾病诊疗指南中说明，70岁以后随着年龄增长手术合并症和死亡率增加。患者年龄是选择是否接受根治性前列腺切除术的重要参考因素[8]。
随着人们寿命延长，老龄前列腺癌患者逐渐增多，我们对75岁以上老龄患者是否可以接受根治性手术有了新的认识，具体要根据患者预期寿命而不是单纯生物学年龄决定，如患者体力状态好、无明显合并症，应考虑更为积极的治疗方案[9]。2017年欧洲泌尿外科学会诊疗指南中特别对70岁患者的临床诊疗决策进行了推荐，如果患者身体条件好，可以参照标准的治疗方案。更主要的是看患者的预期寿命而不是单纯根据年龄决定是否行根治性手术[10]。
回顾性研究结果显示，与75岁以下患者相比，75岁以上接受根治性手术的患者具有更高的PSA和更高的临床分期，且术后病理分期上升的可能性更大[11]，但是术后并发症并没有显著增加，无生化复发生存无明显差异[12]；75岁以上接受根治性前列腺切除术的患者病理分期更高，5年无生化复发生存率、无转移生存率、肿瘤特异性生存率和总生存率分别为64.2%、84.7%、98.4%和91.3%，而75岁以下患者分别为76.9%、96.2%、99.0%和96.2%[12]。
高龄患者接受根治性手术，除了肿瘤控制外，还要考虑患者术后尿控和勃起功能恢复的情况。一项针对2 000例接受机器人辅助根治性前列腺切除术患者的回顾性研究中75岁以上患者45例，两组患者的主要手术并发症发生率分别为1.3%和2.2%，术后1年尿控恢复的比例分别为92.8%和86.9%，勃起功能恢复的比例为66.2%和39.6%[13]。对不同年龄组患者接受根治术后尿控和勃起功能恢复情况的研究结果显示，<65岁、65～70岁、70～75岁和>75岁患者术后1年尿控恢复率分别为93.2%、90.8%、86.0%和86.5%，勃起功能恢复率为59.3%、46.9%、44.4%和31.3%[14]。尽管高龄患者术后总体恢复情况不错，但是仍然要考虑手术带来的不良反应及风险。术前对患者合并症充分评估，良好的病例选择是高龄患者接受根治术后长期存活的重要影响因素[15]。
对于根治术后盆腔淋巴结转移，多数学者主张内分泌治疗。本例患者基于当时的检测手段，盆腔MRI发现单个淋巴结转移。当时咨询国外专家的意见认为，目前转移肿瘤负荷低，为减少治疗带来的不良反应，首先考虑内分泌治疗。
近年来，影像学检查手段的进步能够更精准地发现转移病灶，指导临床治疗。采用11C/18F标记的胆碱PET-CT检查预测根治术后淋巴结转移情况，其敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值和准确率分别为：91.9%、83.7%、92.7%、82.0%和89.4%[16]。检测敏感性与淋巴结大小相关，对于直径为2～3mm、5～6mm和10～11mm的淋巴结其检测敏感性分别为13.3%、57.4%和82.8%。目前对于根治术后PSA复发，可以采用更先进的14C标记的PET-CT和PSMA标记的PET-CT检测，能够更全面地评估转移病灶情况。
除内分泌治疗外，近年对根治性前列腺切除术后盆腔淋巴结转移的治疗，有些学者提出挽救性淋巴结清扫，并进行了长期观察[17]，3年无生化复发率、无全身复发率及肿瘤特异性生存率分别为45.5%、46.9%和92.5%。2015年发表的系统性综述，共有248篇关于放疗的研究和480篇关于挽救性淋巴结清扫的研究，尽管目前的证据水平不强，但是多数研究结果表明，挽救性淋巴结清扫是治疗根治术后淋巴结转移的理想方法之一[18]。美国南加州大学的研究报道了机器人辅助扩大范围(腹膜后＋盆腔)淋巴结清扫治疗根治性前列腺切除术后淋巴结转移的患者，清扫范围上至肾血管平面，平均切除淋巴结数目83枚，阳性淋巴结数目23枚，70例患者术后病理检查提示淋巴结阳性[19]。尽管挽救性淋巴结清扫术后绝大多数患者会再次出现PSA进展，但是将近1/2的患者并没有临床进展，前列腺癌特异性死亡多数发生在那些术前怀疑有淋巴结外肿瘤浸润的患者。因此，挽救性淋巴结清扫对一些患者能够延缓再次ADT治疗和临床复发的时间[20]。尽管目前还没有前瞻性随机对照研究，但是一些回顾性研究结果显示，挽救性淋巴结清扫是治疗的理想选择，40%的患者达到临床无复发生存[21]。基于11C/18F标记的胆碱PET-CT检查，挽救性淋巴结清扫术能够使患者达到完全生化反应，1年的无生化复发生存率为71.8%，初始治疗时的Gleason评分和淋巴结状态是挽救性淋巴结清扫术后是否达到完全生化反应的独立预测因素[22]。
对根治性前列腺切除术后单个淋巴结的转移，立体定向放疗也是治疗选择之一[23,24]。除此之外，还有联合治疗。有研究比较了根治术后淋巴结复发行单纯挽救性淋巴结清扫和淋巴结清扫联合辅助放疗的治疗效果，挽救性淋巴结清扫联合术后辅助放疗能显著延长治疗区域内肿瘤复发时间，5年无复发生存率达到70.7%，而单纯挽救性淋巴结清扫术后治疗区域5年无复发生存率仅为26.3%[25]。
从本例患者的诊疗全过程我们可以看出对高龄、局部进展期前列腺癌诊疗观念的变迁，如对根治性前列腺切除术适应证的选择，根治术后盆腔淋巴结转移治疗方法的进步等。前列腺癌是具有高度异质性的疾病，因此，在临床实践中我们要根据患者的特征制定个体化的诊疗方案。
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