心脑血管血栓性疾病是临床常见疾病，抗血小板治疗则是防治的重要方案之一。其中氯吡格雷作为临床应用广泛的抗血小板药物，常常与多种心血管治疗药物合用，本文就这些药物与氯吡格雷之间可能会产生的相互作用进行了分析。
氯吡格雷主要通过与血小板表面二磷酸腺苷（ADP）的受体 P2Y12 不可逆结合，阻断 ADP 对腺苷酸环化酶的抑制作用，促进舒血管物质磷酸蛋白（VASP）的磷酸化，抑制血小板膜糖蛋白 Ⅱb/Ⅲa 的激活，从而起到抗血小板聚集的作用。这一过程受细胞色素 P450 同工酶系统的调控，包括同工酶 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP3A4、CYP2C19。临床上氯吡格雷与多种心血管治疗药物合用，如与阿司匹林共同预防血栓形成，能有效降低心血管事件发生率。随着各种治疗指南的不断完善，调脂、降糖、降压等药物也被列入心血管疾病治疗指南，以降低心血管事件的风险，因此多种药物联合应用非常普遍，然而这也增加了药物间相互作用的风险，尤其是当多种药物均经过肝脏代谢时。氯吡格雷与他汀类药物、质子泵抑制剂及钙拮抗剂均经肝细胞色素 P450 酶代谢，因此，这些药物与氯吡格雷之间可能会产生药物相互作用。氯吡格雷与阿司匹林通过两个作用环节共同预防血栓形成，已成为治疗急性冠状动脉综合征（ACS）和经皮冠状动脉介入（PCI）的重要药物。两者联用可强化对血小板聚集的抑制，增强抗栓效果，临床上已被广大心血管医师所接受，但同时会增加出血风险，在强化抗血小板治疗的利弊上仍存在很大争议。究竟如何针对合适人群正确用药，让患者受益的同时又不增加出血等不良反应的发生，还需要进一步研究。他汀类药物与氯吡格雷在治疗动脉粥样硬化缺血性疾病中起重要作用，但两药之间是否存在竞争性抑制作用一直存在争议。氯吡格雷是一种前体药，由细胞色素 P450 同工酶系统代谢成活性产物，其中 CYP3A4 在活性代谢产物生成中发挥主要作用。脂溶性他汀（阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀）主要通过 CYP3A4 代谢，转化为亲水性的代谢产物而经肾脏清除；水溶性他汀（氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀）则不主要经过CYP酶代谢。由此可见，脂溶性他汀与氯吡格雷的代谢均通过 CYP3A4，从药动学角度上分析，脂溶性他汀可能会影响氯吡格雷活性成分的产生，从而降低氯吡格雷的抗血小板聚集功效。但大量体外和临床实验显示，由于人体内肝脏有丰富的 CYP3A4 表达，临床剂量的脂溶性他汀类与氯吡格雷的血药浓度远没有达到 CYP3A4 的饱和浓度，他汀类药物并不会降低氯吡格雷的抗血小板聚集作用。氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗会增加胃肠道并发症发生的概率，如溃疡和胃肠道出血。因此，使用氯吡格雷联合阿司匹林的患者同时接受 PPIs 的治疗，以治疗和预防胃肠道出血。2008年，美国心脏病学会（ACC）、美国胃肠病学会（ACG）、美国心脏病协会（AHA）专家共识均推荐：接受阿司匹林和氯吡格雷联合抗血小板治疗的病人需同时加用 PPIs，以减少胃溃疡和胃出血的风险，继而确立了 PPIs 在氯吡格雷抗血小板治疗中的地位。氯吡格雷和 PPIs 均由细胞色素 P450 同工酶系统代谢成活性产物，PPIs 的代谢过程由 CYP2C19、CYP3A4 介导，会降低氯吡格雷的抗血小板活性，增加复发性心血管事件的概率。目前临床常用的 PPIs 有 5 种：奥美拉唑、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑，它们呈现出不同的药代动力学特点以及代谢途径，因而可能有不同的不良作用。
奥美拉唑、艾司奥美拉唑：美国食品药品管理局（FDA）在 2009 年多次就氯吡格雷和 PPIs 的联合应用提出「黑框警告」，建议避免氯吡格雷联用奥美拉唑和艾司奥美拉唑。
兰索拉唑：对氯吡格雷的影响目前有争议，FDA 最近更新的说明书提出，兰索拉唑对氯吡格雷临床疗效无明显影响。
泮托拉唑：虽主要经 CYP2C19 代谢，但对其亲和力较低，在其他药物经 Ⅰ 期代谢时，泮托拉唑能迅速从 Ⅰ 期代谢转变为 Ⅱ 期代谢，避免与其他药物相互作用，降低了其对 CYP2C19 的依赖性。因此泮托拉唑对氯吡格雷临床疗效无明显影响。
雷贝拉唑：经非 CYP 酶代谢产物雷贝拉唑硫醚对 CYP2C19 仍然具有较强抑制作用，但目前尚未有证据证明雷贝拉唑钠与氯吡格雷相互作用有临床意义。
二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂是潜在的 CYP3A4 抑制剂，可能抑制了氯吡格雷在体内的转化，从而影响氯吡格雷的抗血小板疗效。通过临床研究发现，钙离子通道阻滞剂与氯吡格雷之间的相互作用危险比为 1.08，说明两者同时治疗对初步研究结果变化的影响并不明显。如何规避药物相互作用风险最靠谱？当然不能只靠你的记忆，合理用药离不开好工具的帮忙。用药助手专业版PLUS，在原有专业版会员基础上增加了「诊疗顾问」数据库，一次性解决临床用药、诊疗疑问：6 万+ 药品说明书查询、4000+ 疾病诊疗顾问、1500+ 合理用药、800+ 医学计算、相互作用、配伍禁忌、抗菌谱等十余种权益，开通用药助手专业版 PLUS 即可全部拥有。参考文献
1. 孙喜平. 氯吡格雷联合肠溶性阿司匹林在急性心肌梗死治疗中的应用研究[J].北方药学, 2019, (3):157-158.
2. 王燕慧. 他汀类药物与氯吡格雷相互作用争议的现状[J]. 国际心血管病杂志, 2011, (2):104-107.
3. 陈旭, 杨爱琴, 林秀钦, 等. 门诊处方中氯吡格雷与其他药物相互作用的情况分析[J]. 海峡药学, 2018, 30(10):245-246.
4. 赵群, 李婕, 黄琪, 等. 门诊处方中氯吡格雷联合用药的调查分析[J]. 中国当代医药, 2019, 26(34) :161-164.
5. 朱愿超, 陈頔, 梁良, 等. 氯吡格雷与质子泵抑制药联合应用的回顾性调查分析[J]. 中国临床药理学杂志, 2018, (11):1387-1389.
6. Wedemeyer RS, Blume H. Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitors：an Update[J]. Drug Saf, 2014, 37 (4):201-211.
7. Alkhatib AA, Elkhatib FA, Khatib OF, et al. Gastric acid-reducing medications and clopidogrel: what are the latest FDA recommendations[J]. Am J Gastroenterol, 2010, 105(5):1211.
8. 刘菲, 郑松柏. 重视质子泵抑制剂的安全性[J]. 中国新药与临床杂志, 2012, 9(31):493-498.
