甲减患者为何出现急性肾损伤？
临床病例
2020 年 Shakoor MT 等在 RHODE ISLAND MEDICAL JOURNAL 中报道了一位既往有结直肠癌（缓解 15 年）、高血压、甲状腺功能减退（甲减）和高脂血症 82 岁退休男性 [1]。
这是一位独居的退休老人，但女儿常来探望。平素患者的定向力完全正常，能够照顾自己。患者曾有吸烟（2 包年），但几十年前已经戒烟。多年来他每周饮酒 5-7 杯。
急诊就医前 2 天，女儿发现患者有嗜睡、腰痛、食欲不振，随后其精神状态继续恶化。来诊时患者无法回忆生活事件，也不清楚自己的入院原因。当时患者无畏寒、发热，无咳嗽、胸痛或呼吸急促，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻或便秘，无排尿困难或尿路刺激症状，无下肢水肿或神经系统症状。
患者的日常用药包括左旋甲状腺素、阿司匹林、非诺贝特、赖诺普利、奥美拉唑和维生素 D 补充剂。
查体：体温 36.2℃，心率 48 次/min，呼吸频率 20 次/min，血压 152/63 mmHg，氧饱和度（无吸氧）97%。定向力下降，余神经系统无异常。
血液检查：白细胞计数 6.4×109/L，血红蛋白 123 g/L；钠 125 mmol/L (135-145), 钾 3.6 mmol/L (3.5-5.1), 氯 93 mmol/L（98-110），HCO3- 18 mmol/L（22-32）。肌酐 358.9μmol/L（53-106），尿素氮 50 mg/dl（6-24）。血糖 104 mg/dl（67-99）。CK 319 IU/L（20-210），肝功能正常。血渗透压 281mOsm/kg（290-300），尿渗透压 516 mOsm/kg。
其他检查：尿液分析无异常。心电图示心前区导联低电压。TSH 132.994 uIU/mL（0.350–5.5 ulU/ml），游离 T4 降至 0.16 ng/dl（0.8–1.8 ng/dl），游离 T3 降至 < 20.0 pg/dl（230–420 pg/dl）。脑部 CT 平扫、肾脏超声、腹盆腔超声、胸片和腹盆腔 CT 平扫无殊。
由此可以看出，患者有低钠血症、急性肾损伤和严重甲减。经补液和静脉左旋甲状腺素治疗后，患者的血肌酐和血钠水平在 4-6 天内分别恢复至 97.2 mg/dl、138 mmol/L，出院及随访时患者的精神状态明显好转。
由于病史和甲状腺功能检查提示患者有严重甲减，其精神状态、肾功能及血钠仅通过甲状腺素和补液治疗后即可迅速恢复，且实验室和影像学检查未发现其他病因，因此考虑患者的低钠血症、急性肾损伤与严重甲减导致的黏液性水肿直接相关。
黏液性水肿的原因是黏多糖在皮肤或其他组织中堆积。甲减可导致神经精神障碍（定向力改变）和其他多器官功能减退的相关症状。严重者可导致黏液性水肿昏迷，这是一种死亡率较高的急症。
甲状腺激素与肾脏
甲状腺激素可影响人体各个器官系统，包括中枢神经系统、心血管系统、消化系统、肌肉骨骼系统。
肾脏不仅是代谢和清除甲状腺激素的器官，也是甲状腺激素作用的靶器官。不同类型的肾小球疾病与甲亢或甲减的关系不乏报道。肾病综合征亦可伴随甲状腺激素浓度的变化，其原因主要在于尿蛋白的丢失。急性肾损伤和慢性肾脏病对下丘脑-垂体-甲状腺轴可能具有深远的影响，例如尿毒症患者可见 TSH 分泌过程受阻 [2]。
甲减与肾小球滤过率
甲减与肾脏的病理生理改变具有重要的临床意义，但两者的关系常被低估。甲减引起肾小球和肾小管功能以及水、电解质代谢的显著变化。
甲减引起急性肾损伤的确切机制仍不清楚，但学者认为是由肾血流量和肾小球滤过率降低等多种因素共同作用的结果。甲减也可能导致肾小球毛细血管通透性增加，从而导致蛋白尿。甲减患者常于肾小球滤过率降低之前出现蛋白尿 [1-2]。
目前，甲减导致急性肾损伤的病例报道主要与横纹肌溶解相关 [3-5]。然而，在上述案例中，患者的 CK 水平仅 319 IU/L，未达到横纹肌溶解的诊断标准，因此此例患者的急性肾损伤与横纹肌溶解无关。
严重甲减的患者发病后 2 周内即可见肌酐升高，在针对甲减适当予以治疗后，肌酐水平通常很快改善，但有时长期严重甲减的患者也可能对治疗的反应较慢，肾功能或无法完全恢复 [1]。
甲减与肾小管功能
甲减通过上调各种离子通道/转运体的表达和活性来影响肾小管的分泌和再吸收过程。例如，甲减可下调肾小管中 Na+-K+-ATP 酶、H+-ATP 酶、Na+-HCO3-交换体、Na+-H+交换体等的表达，同时可上调水通道蛋白（AQP）1 和 AQP 2 的表达。
由此，甲减会导致尿浓缩能力受损，尿钠排泄和钠排泄分数增加，游离水清除率降低。另一方面，甲减也会导致心排血量降低，从而激活颈动脉压力感受器而增加非渗透性 ADH 的分泌。此外，甲减还可改变肾小管对其他多种激素（如 ADH）的反应 [1]。
甲减引发的所有这些效应对水钠代谢的影响均会进一步导致低钠血症。因此可以理解上述案例中患者出现低血钠。
综上所述，严重甲减可以在不引起横纹肌溶解的情况下导致重度肾功能不全（包括急性肾损伤），临床医生应意识到这种相对少见的疾病关联。此外，对于急性肾损伤原因不明的患者，即使患者无明显甲减的症状，临床医生也应考虑到甲减的可能。
[1] Shakoor MT, Moahi K, Shemin D. Hypothyroidism-induced Acute Kidney Injury and Hyponatremia. R I Med J (2013). 2020 Sep 1;103(7):61-64. PMID: 32872693.
[2] Iglesias P, Díez JJ. Thyroid dysfunction and kidney disease. Eur J Endocrinol. 2009 Apr;160(4):503-15. doi: 10.1530/EJE-08-0837. Epub 2008 Dec 18. PMID: 19095779.
[3] Ahn P, Min HJ, Park SH, Lee BM, Choi MJ, Yoon JW, Koo JR. Rhabdomyolysis and acute kidney injury associated with hypothyroidism and statin therapy. Endocrinol Metab (Seoul). 2013 Dec;28(4):331-4. doi: 10.3803/EnM.2013.28.4.331. Epub 2013 Dec 12. PMID: 24396699; PMCID: PMC3871041.
[4] Cai Y, Tang L. Rare acute kidney injury secondary to hypothyroidism-induced rhabdomyolysis. Yonsei Med J. 2013 Jan 1;54(1):172-6. doi: 10.3349/ymj.2013.54.1.172. PMID: 23225815; PMCID: PMC3521266.
[5] Seo CG, Kim KJ, Park E, Kim NH, Kim JH, Kim HY, Kim SG, Kim KJ. Untreated primary hypothyroidism with simultaneous rhabdomyolysis, pericardial effusion, and sudden sensorineural hearing loss: a case report. BMC Endocr Disord. 2019 May 22;19(1):52. doi: 10.1186/s12902-019-0379-y. PMID: 31113413; PMCID: PMC6530099.