恢复正常睡眠可减少阿尔茨海默病小鼠模型中淀粉样蛋白β的积累
对人类和小鼠模型的多项研究表明，睡眠中断会增加大脑中与疾病相关的蛋白质（如淀粉样蛋白 (A-beta)）的积累，从而增加患阿尔茨海默病 (AD) 的风险。在目前的研究中，由贝勒医学院研究人员领导的一个团队发现，在阿尔茨海默病的动物模型中，通过恢复正常的丘脑网状核 (TRN) 活动来恢复正常睡眠，这是一个参与维持大脑活动的大脑区域。稳定的睡眠，减少了大脑中 A-β 斑块的积累。
该研究发表在《科学转化医学》杂志上，表明 TRN 不仅可能在与阿尔茨海默氏症相关的症状中发挥以前意想不到的驱动作用，而且恢复其正常活动可能是这种严重疾病的潜在治疗方法。
TRN 在 AD 中很安静
“当我们在动物模型中观察到与未患阿尔茨海默病的动物的 TRN 活性相比，TRN 活性普遍降低时，我们对在阿尔茨海默病背景下研究 TRN 的兴趣就开始了，”通讯作者、副教授 Jeannie Chin 博士说。贝勒神经科学博士。
Chin 解释说，当我们睡觉时，TRN 通常比我们清醒时更活跃。这种增加的 TRN 活动减少了对外围感官信息的感知。因此，当我们睡觉时，我们通常不会意识到声音、灯光和其他感觉，这有助于我们睡个好觉。
“观察到我们动物模型中的 TRN 比没有这种疾病的动物活跃，我们研究了安静的 TRN 可能是阿尔茨海默病患者常见睡眠中断的原因的可能性，”第一作者 Dr. Rohan Jagirdar，Chin 实验室的一名讲师。
研究人员首先确定他们的阿尔茨海默病小鼠在正常睡眠时间是否会比没有疾病的小鼠更频繁地醒来。使用无线系统记录动物的大脑活动，研究人员发现，事实上，阿尔茨海默病小鼠比非阿尔茨海默病小鼠多醒来 50%。此外，阿尔茨海默氏症小鼠的慢波睡眠量低于正常量，这是一种深度恢复性睡眠，在此期间废物和代谢物从大脑中清除。这在疾病进展的早期阶段观察到，在动物出现记忆缺陷之前。
“这一发现与人类状况有关，因为研究表明，认知正常的人的睡眠碎片化和其他睡眠障碍与阿尔茨海默病风险增加有关，”Chin 说。“当 AD 小鼠变老，达到大约 3 到 5 个月时，它们的睡眠继续受到干扰，并且它们也出现了记忆缺陷。”
安静的 TRN 与 A-β 斑块负荷有关
在 AD 动物模型中，当小鼠达到大约 1 个月大时，大脑中开始出现可测量的 A-β 水平，并在大约 6 个月大时开始沉积到斑块中。
“我们通过检查 6 到 7 个月大的小鼠，评估了我们在 AD 小鼠模型中观察到的睡眠片段化和慢波睡眠的减少是否可能与后期 A-β 的积累有关，”Jagirdar 说。“我们发现睡眠碎片化的程度与六个月大的 AD 小鼠大脑中的斑块负荷直接相关。”
综上所述，这些发现表明 AD 小鼠出现睡眠中断，这可能会影响参与疾病进展的蛋白质的积累。
此外，Chin、Jagirdar 和他们的同事分析了患有阿尔茨海默病、轻度认知障碍或没有这些疾病的患者的死后组织。他们发现，正如他们在小鼠模型中发现的那样，与对照组相比，阿尔茨海默病患者 TRN 中的神经元表现出不那么活跃的迹象。此外，具有最低活性 TRN 的 AD 患者的大脑具有最高的 A-β 斑块沉积。这些发现支持了 AD 中 TRN 活性降低与致病蛋白积累增加之间存在关系的可能性。
重新激活 TRN 可以改善病情吗？
使用化学遗传系统，一种允许化学激活特定细胞的技术，该团队激活了动物模型中的 TRN 神经元。在 TRN 的单轮化学遗传激活后，AD 小鼠醒来的频率降低，并且在慢波睡眠中花费的时间更多，这是睡眠活动改善的迹象。
“令人兴奋的是，在一个月内每天接受 TRN 的化学遗传激活后，AD 小鼠表现出 TRN 神经元的持续激活，睡眠持续改善，并且显着地减少了 A-β 的积累，”Chin 说。
研究人员指出，虽然这种方法似乎可以改善阿尔茨海默病小鼠模型中的睡眠中断和 A-β 沉积，但并非所有睡眠障碍都涉及 TRN。
“睡眠障碍与许多疾病有关，并且起因多种多样，”Jagirdar 解释说。“如果睡眠障碍是由不相关的原因引起的，例如阻塞性睡眠呼吸暂停或不宁腿综合征，那么针对 TRN 可能不会那么有效。”
“我们的研究结果支持选择性激活 TRN 是一种很有前景的治疗干预措施，可以改善睡眠障碍并减缓 AD 中 A-β 的积累，”Chin 说。
Story Source:
Materials provided by Baylor College of Medicine. Note: Content may be edited for style and length.
Journal Reference:
Rohan Jagirdar, Chia-Hsuan Fu, Jin Park, Brian F. Corbett, Frederik M. Seibt, Michael Beierlein, Jeannie Chin. Restoring activity in the thalamic reticular nucleus improves sleep architecture and reduces Aβ accumulation in mice. Science Translational Medicine, 2021; 13 (618) DOI: 10.1126/scitranslmed.abh4284