【专家笔谈】人乳强化剂的是与非
上海交通大学医学院附属新华医院新生儿科
朱建幸
随着新生儿重症监护病房对早产儿救治技术的改善，以及临床营养支持水平的不断提高，人乳喂养和人乳强化剂(human milk pontificator，HMF)在极低出生体重(very low birth weight，VLBW)婴儿和超低出生体重(extremely low birth weight，ELBW)婴儿中的应用日益增多。不少证据显示，对人乳喂养的早产儿应用HMF可以改善早产儿由于单纯人乳喂养导致的营养不足，使摄入营养素达到相关权威组织的推荐水平，减少宫外生长迟缓(extrauterine growth retardation，EUGR)的发生，并带来生长加速和部分神经发育改善的益处。与此同时，HMF的应用可能对早产儿带来近期和远期的不良反应以及其他不确定影响，导致不少学者和临床医师对其存有一定的疑虑。
2019年，欧洲乳库协会(European Milk Bank Association，EMBA)的人乳强化工作小组(Working Group on Human Milk Fortification)发表了早产儿人乳强化的最新推荐(Fortification of Human Milk for Preterm Infants: Update and Recommendations；参见Front Pediatr, 7:76. doi:10.3389/fped.2019.00076)（以下简称“HMF欧洲推荐”），该推荐对现有证据进行了总结，并形成了当前的推荐意见，其中对一些存疑的问题也进行了相关阐述。本文结合HMF欧洲推荐和其他相关证据，就当前HMF的一些存疑问题进行讨论。
一、HMF是否影响甚至扰乱母乳喂养的完整过程，导致母乳喂养对早产儿神经发育益处的丧失或不利？
按照目前应用HMF的规范，在对人乳进行强化时，需要先挤出亲母乳(mother’s own milk，MOM)或应用巴氏灭菌的乳库乳或捐赠乳(donor human milk，DHM)后，加入相关产品规定数量的HMF。在这一过程开始之后，对早产儿的喂养方式需要采用奶瓶或勺子喂哺，导致婴儿吸吮母亲乳房的过程消失，改变为吸吮奶嘴或奶瓶。尽管早产儿获得的喂养物大部分为人乳营养成分，但事实上为部分奶瓶喂养的过程。由于伦理学和方法学上的限制，目前没有对挤出MOM或DHM的奶瓶喂养与MOM乳房喂养进行比较的对照研究，但是已有不少母乳研究的证据显示，母乳对婴儿神经发育的益处不仅与人乳的营养成分相关，也与喂养时母婴体肤的互相接触反应和情感-心理行为过程有关，而HMF的应用中断了这一完整过程，可能对早产儿的神经发育带来不利影响。
HMF欧洲推荐强调首选MOM，在MOM不足时选择DHM。同时认为，应用HMF并不影响人乳喂养的整体益处，包括至纠正胎龄2岁左右时的神经发育结果。在这一方面，HMF欧洲推荐采用的证据大多为基于HMF作为多种营养素强化作用的研究结果，特别是蛋白质摄入的增加，降低了由于营养摄入不足及其导致的EUGR所引发的早产儿神经发育障碍风险。然而，最近也有研究发现，应用HMF尽管增加了蛋白质摄入 (1.8g/100mL)，但是对于胎龄为28～32周的早产儿在为期4周研究期间的生长（包括体重、头围、身长和瘦体组织）均无显著影响[1]，说明蛋白质强化不一定能够带来生长的线性加速，即蛋白质强化未必产生必然的益处，也说明了HMF欧洲推荐强调的蛋白质强化效应及其证据的可靠性不强。HMF欧洲推荐并没有涉及任何有关母乳喂养过程对早产儿神经行为发育的益处，也未提及HMF的应用使该过程不完整可能带来的影响。HMF是否影响母乳喂养的过程，即造成对早产儿神经行为发育的不良影响，目前还缺乏相关的良好证据，特别是缺乏在应用HMF情况下乳房喂养与非乳房喂养的随机对照临床试验以及长期随访的结果。许多研究发现，营养强化带来的生长益处可能遮盖应用HMF对母乳喂养过程益处的损害。因此，存疑仍不能完全解除。
二、目前临床上应用的HMF大部分为牛乳制剂，是否会增加早产儿未来发生过敏性疾病的风险？是否会增加坏死性小肠结肠炎的发生风险？水解蛋白HMF制剂在临床上是否有必要应用，以及是否会带来更多益处？
许多证据已显示，人乳喂养可以降低过敏性疾病的发生风险，以及减少早产儿坏死性小肠结肠炎的发病。尽管目前已有用人乳制作的HMF，可以实现营养强化时的全人乳喂养，但是人乳HMF的生产需要消耗大量捐赠乳，在国际上存在伦理学争议，并且市场价格非常昂贵，即使是在发达国家也难以在新生儿重症监护病房的ELBW婴儿中得到普遍的应用。应用HMF对于早产儿而言，实际上是一种人―牛乳的混合喂养方式。不少研究发现，与人乳喂养相比，配方显著增加早产儿坏死性小肠结肠炎的发生。有研究发现，在胎龄＜31周的早产儿中，粉剂HMF在出生后的添加时间与坏死性小肠结肠炎的发生有关[2]。
2018年发表的OptiMoM研究显示，在受试早产儿没有接触牛乳配方的情况下，受试的ELBW婴儿被随机分配入基于人乳或牛乳HMF的2组，结果显示≥2级坏死性小肠结肠炎的发病在2组之间无显著差异(4.7%vs4.9%)[3]。既往的相关研究的结果不尽相同。有研究显示，纯人乳可以使坏死性小肠结肠炎的发病下降约6～10个百分点，但大多为观察性研究，且缺乏对一些重要混杂因素的控制，如是否存在牛乳配方喂养以及新生儿重症监护病房中坏死性小肠结肠炎的发病基线数据等。HMF欧洲推荐认为，类似OptiMoM的随机对照试验更可靠，从而认为牛乳HMF不会对坏死性小肠结肠炎的发病带来高危风险。
部分资料显示，水解蛋白配方可以缩短乳液在早产儿胃肠道中的转运时间，因此可能减少喂养不耐受的发生，但同时也减少了营养素的吸收[4]。已有证据显示，早产本身可以降低出生后发生严重过敏性疾病的风险[5]。有研究显示，用牛乳HMF或配方喂养4个月，这些早产儿在出生后1年发生过敏性疾病的风险与纯人乳喂养相比并无显著增加[6]。HMF欧洲推荐认为，目前没有良好证据显示牛乳蛋白包括配方喂养会显著增加早产儿过敏性疾病的发病风险，并且整蛋白对早产儿的营养效益更好。目前应用水解蛋白HMF只是医护人员的临床习惯，因此没有足够证据支持应用水解蛋白HMF。
事实上，关于牛乳蛋白配方和牛乳HMF对早产儿，尤其是对有过敏高风险家族史早产儿的相关研究极少，更缺乏大样本的随机对照试验及其长期随访的资料。尽管HMF欧洲推荐基本排除应用牛乳HMF会对早产儿带来过敏性疾病发病的更多风险，但是对于消除此方面的存疑，并没有完全的作用。当然，HMF欧洲推荐中有关应用水解蛋白HMF的意见较为客观，考虑到整蛋白对早产儿胃肠道蛋白酶的发育诱导作用，对于绝大多数早产儿而言，确实没有必要使用水解蛋白HMF，至少没有必要作为首选。
三、HMF促进早产儿生长的作用在个体之间存在较大差异，研究结果不一致，标准人乳强化(standard HM fortification，SHF)是否应是规范的强化方法？
SHF指按产品制作方的说明，在规定量的人乳中加入定量的HMF。2016年有研究表明，与未强化人乳相比，SHF对婴儿体重和头围增长显示有益，但缺乏长期益处的证据[7]。有研究显示，SHF促进ELBW婴儿生长的作用较为缓慢，在研究样本中仍造成58%的ELBW婴儿发生EUGR[8]，其他研究也得到类似的结果[9]。HMF欧洲推荐特别指出，VLBW婴儿尤其是ELBW婴儿的蛋白质摄入与损耗之差仍然低于同胎龄宫内胎儿的生长速率所需，并且个体之间所需蛋白质的差异较大。同时，SHF设计的蛋白质强化量是基于人乳蛋白水平为群体样本1.4～1.5g/dL的数据（可认为是基于对这一水平的假设，HMF欧洲推荐的原文用词为assume），而事实上该蛋白水平仅出现在哺乳期最初的2～3周，大部分母乳的蛋白质水平在哺乳4～6周后就降至1g/dL的水平。因此，很有可能导致SHF强化不足，尤其是蛋白质。有研究试图在出生后尽早进行SHF，但未显示出促进生长的良好结果，也有其他研究和荟萃分析得到了同样的结果。尽管SHF是当前临床上最常采用的HMF操作方法，HMF欧洲推荐也未完全摒弃该方法的应用，但明确指出了存在的缺点，这似乎意味着SHF可能并不是一种值得继续普遍应用的好方法。
四、个体化人乳强化(individualized HM fortification，IHF)是否可以作为临床应用HMF的规范方法，其效果是否好于SHF？
最近10年来，有不少新生儿中心以及一些研究对IHF的临床应用进行了有益的探讨。一些研究显示，IHF对早产儿的生长有一定的促进作用，但总体的应用和研究结果并不一致，也缺乏良好的证据。
HMF欧洲推荐的IHF分为可调性人乳强化(adjustable HM fortification，ADJ) 和目标性人乳强化(targeted HM fortification，TAR)2种方式。
ADJ主要根据每周2次测定的血清尿素氮水平调节强化蛋白质的量。血清尿素氮＜10mg/dL，增加强化蛋白质至上一级水平；血清尿素氮为10～16mg/dL，维持原强化量；血清尿素氮＞16mg/dL，降低一级强化量。按一般HMF制剂的蛋白质水平，每一级的蛋白质强化量相当于0.4g/dL。有个别的研究报告指出，与SHF相比，ADJ能够促进ELBW婴儿在住院期间有更好的线性生长结果[10]。
作为IHF的TAR，提出并开始应用于20世纪90年代末。TAR是基于对人乳（包括MOM和DHM）的宏量营养素（主要是蛋白质、脂肪和碳水化合物）含量进行定期测定，根据测定结果，按照婴儿营养素摄入的推荐量进行强化。资料显示，人乳中宏量营养素的个体差异及其变动较大，测定结果与临床应用的人乳成分测定分析仪的准确性有关。尽管不断有小样本研究显示，TAR对早产儿生长结果的促进作用优于SHF，但类似的研究结果并不一致。因此，基于人乳快速测定结果的TAR在临床实际中的应用并不理想[11]。尽管HMF欧洲推荐对TAR没有否定，但持谨慎推荐的态度，并且特别提出应进一步改进人乳成分测定和强化的方法。因此，ADJ应成为目前临床IHF的主要方法。
五、小 结
人乳是婴儿的最佳食品，也是早产儿特别是VLBW和ELBW婴儿开始和继续喂养的首选。由于人乳不能完全满足VLBW和ELBW婴儿在出生后维持同胎龄胎儿在宫内的生长速率，摄入营养素也不能达到与推荐水平一致，因此对人乳进行强化有其必要性。早产儿的早期营养与其终生的健康以及成人期疾患密切相关。20世纪80年代提出和开始实践的早产儿喂养的HMF已将近40年了，IHF的临床实践也已有20余年。应当看到HMF有了不断的进步，也进一步推动了母乳喂养。同时，也必须看到，对人乳的认识、现有的HMF产品及其强化方法及其对VLBW和ELBW婴儿生长发育的促进及长期益处均不甚理想，尚缺乏良好的证据。