饲料禁抗使用药全部转向治疗以后,对兽药制剂技术提出了更高的挑战!

随着饲料全面禁抗的深入推行,那种饲料日常微量添加的、预防和促生长的抗生素,已被迫退出了饲料及饲料添加剂行业。但是,这些饲用抗生素并没有因此退出畜牧养殖业,而是换了另外一个身份:做成兽药制剂,现场治疗使用,继续在畜禽养殖业发挥余热。

那么,这样就使在这几年复方药转国标单方药的发展背景下,一个在养殖行业业已存在的一个行业问题,开始越来越突出。这个问题就是,集约化、规模化养殖的发展越来越高。单场规模上百万的都有了,何况一栋舍最低都上万的普遍养殖现实呢?这种养殖规模的变化,不仅带来了饲养设施、设备、管理等方面的变化,而且还使消毒、免疫等生物安全得到空前重视。

用药方式的变化

养殖的规模化发展,在给养殖各个环节带来一系列变化的同时,也对兽药的需求提出了更多、更高的要求。这些要求,有些是显性的,有些是隐性的,这些要求对兽药的制剂技术也提出了更高的要求。比如说,氟苯尼考不溶于水,原来几百、上千规模的小而散的饲养模式下,个别兽药厂家生产“氟苯尼考+助溶剂”技术的氟苯尼考可溶性粉,水溶性最高也就300~500ppm,可能这就满足散养户的使用需求了。

但是,如今一个养殖场上万、甚至几十万和上百万,再象过去散养模式下小桶溶解倒进大桶里,给鸡子自由饮水给药的用药方式,早已不适合规模化养殖场的用药趋势了。为了确保用药的方便性和降低劳动成本,集中饮水给药和加药器给药方式越来越普遍,并随着养殖规模的发展未来会更普遍。则这种给药方式,对药物的溶解度、稳定性、适口性和安全性等提出了更高的要求。

制药技术的变化

鉴于我国畜禽养殖业的规模发展程度,不会止步于现在已有的规模基础,未来的规模化程度一定比现在更高!尽管现在还有较大比例的中小规模畜禽养殖场,可能拌料给药还有相对比较大的需求用量。但是,随着“禁止在饲料中添加任何抗生素”的政策实施,以后治疗只能现场用药。这对养殖规模化场来说,让工人现场拌料给药,别说拌料的均匀度可能有问题了,就是那么大劳动量,几乎都是难以想象的事。

那么,在这种情况下,饮水给药就成了群体、规模化场给药的最佳选择,而且高浓度加药器口服给药将是一个很重要的给药方式。进而,这种给药方式的变化,必将对兽药制剂技术提出新的挑战。这些挑战的解决,将决定兽药产品之间的品质高低。解决这些问题,过去各个企业擅长的复方技术根本就不沾边,新时代新用药要求下的复方技术能力一下被归零!只有制剂技术才能能解决这些新问题!

新制剂与药动学

普通兽药制剂的药代动力学,看标签说明书或照搬书本理论就行了,因为各个厂家的同种产品之间,基本无差别。但是,有制剂技术的兽药产品就不同了。因为兽药制剂产品口服后,药物都是通过胃、肠粘膜和毛细血管吸收,而那些有特定制剂技术的药物,除了主要通过消化道吸收进入血液以外,还可以部分进入淋巴管被吸收。

那些拥有特定制剂技术的药物,因其特殊的药代动力学性质,以及药物作用靶动物的生理、生化特点,使其在体内具有与同种普遍制剂显著不同的应用价值。比如说,普通的替米考星溶液制剂,经畜禽口服、胃肠道吸收进入机体后,药物在肠壁细胞、肝脏这些必经之路上,因为生物、生理代谢而有一部分药量被灭活。或者说,因为动物的胆汁排泄过多,减少了药物进入全身血液循环的有效药量。这必然影响药品使用的疗效。

制剂技术的价值

这些影响兽药产品疗效的作用,专业通常称之为“首过消除”。但是,如果是把替米考星溶液做成“纳米乳”制剂技术的兽药产品,它就可以改变替米考星在体内的吸收、转运和分布等药代动力学性质。可使一部分替米考星避免被机体首过清除,进而提高了替米考星通过血液循环、被输布到病灶部位的有效作用浓度。并且,这种纳米乳制剂技术的替米考星,还开辟了通过淋巴循环无首过效应的药物输布新途径。

这就使替米考星,能更安全、更快的到达目标组织、器官发挥作用。这表现在兽医治疗临床上,就会体现不影响机体的抗体水平和免疫效价,这就是有技术的替米考星产品的独特使用价值。并且,由于纳米微粒易被趋炎性的中性粒细胞等吞噬,更多的向机体的炎症、病灶部位分布和聚集,更有利于疾病的持续和有效治疗,体现在药效学指标的AUC就比普通制剂大。而普通的替米考星制剂产品,是不具备这样的药代动力学优势和特点的。

生物利用度误区

因此,不同兽药生产厂家的同种产品,制剂技术高的兽药产品,体内药代动力学性质就会好。产品临床使用的安全性、有效性和方便性才会优异,这些指标的突出才是兽药产品高品质的体现。再比如说,评价同种兽药制剂、不同厂家产品之间品质高低的一个指标——生物利用度。人们传统意义上常理解为,药物口服、吸收进入体内的药量多,就是生物利用度高。其实,这种想法和认知是严重错误的!

因为,真正专业层面的生物利用度,是指某种兽药制剂产品经畜禽口服摄入以后,在一定的时间里能通过吸收、进入体循环的药量;并且,这个药物吸收,还包含两层面意思,那就是药物吸收的相对程度和速度。你不能说A厂家的氟苯尼考产品:两天吸收了90%,与B厂家同样的氟苯尼考产品两小时吸收了89%相比较后,就说90%>89%,所以A厂家的氟苯尼考产品比B厂家的氟苯尼考产品效果好!

那么,除了考虑药物的吸收程度(生物利用度)以外,药物吸收的速度也与药物透过肠粘膜的速度、与脂溶性和膜两侧药物浓度差直接相关。药物透过肠粘膜的程度,与药物的分子量和解离度直接相关。所以说,好的药物制剂技术,在具备脂溶性这个关键指标的同时,仍需有一定的水溶性。这就是为什么脂溶性高的氟苯尼考产品,我们始终要强调其水溶性的根本原因。

制剂对药效影响

这就是我们为什么还强调:只有在确保氟苯尼考脂溶性的前提下,通过制剂技术创新、解决氟苯尼考不溶于水或微溶于水的、群体饮水给药的临床用药缺陷,才会不影响氟苯尼考可溶性粉产品的使用效果。因为那些一味的聚焦提高、再提高氟苯尼考水溶性的制剂技术,虽然一定程度提高了氟苯尼考的溶解度,但是你可能也部分破坏了氟苯尼考的脂溶性。

懂药物性质的同学都知道,药物在消化液中的存在形式,主要有两种状态:分子状态(非解离型)和离子状态(解离型)。分子状态的脂溶性药物,疏水而亲脂,易透过细胞膜,即容易被肠粘膜俘获、吸收而进入血液输送到病灶部位。如氟苯尼考就是一种脂溶性药物,提高其水溶性兼顾其脂溶性,就可在提高氟苯尼考可溶性粉产品使用方便性的同时,确保其临床治疗时的使用效果。

而那些离子状态的药物,极性就高,不易透过细胞膜的脂质层,如硫酸黏菌素,就是这样性质的药物。尽管它水溶性很好,但几乎很少能被吸收、进入体内。所以说,对于难溶于水的氟苯尼考,在进行高新制剂技术研发时,虽然通过制剂技术创新,表面上提高了氟苯尼考制剂产品的水溶性,若不注重保护其脂溶性的优势,也会同时降低氟苯尼考的脂溶性,那么也势必降低该产品饮水给药的生物利用度,影响药效的充分发挥。

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