重症肿瘤患者急性肾损伤
引言
急性肾损伤（AKI）是肿瘤患者常见的严重并发症。流行病学数据差异较大，取决于肿瘤的类型和分期、抗肿瘤治疗以及患者相关因素。随着全球肿瘤患者的数量增加，以及基于治疗选择和支持治疗进展下生存机会改善，AKI发生率也增加了。其结果是肿瘤肾脏病学作为一个新型的亚专科应运而生，主要专注于肿瘤患者肾脏并发症的诊断和治疗。
流行病学
肿瘤患者AKI发病率随以下因素不同：病房类型、恶性肿瘤分型和严重程度、抗肿瘤治疗类型、患者人口统计学特征、急慢性发病共存情况、AKI诊断标准（表1）。丹麦一项历时7年、纳入37267例肿瘤患者的研究，以RIFLE标准（R危险、I损伤、F衰竭、L肾功能缺失、E终末期肾病）进行分层。观察1年内AKI风险为17.5%。AKI最多发的患者人群为肾癌（44%），肝癌（33%），骨髓瘤（32%）。此外有5.1%的AKI患者1年内需要长期透析。加拿大一项研究纳入163071例在2007至2014年间接受系统性肿瘤治疗的患者，1年内的AKI整体发病率为9.3%。其中骨髓瘤（26%）、膀胱癌（19%）、白血病（15.4%）患者的发生风险最高。中国一项研究调查了来自44家附属和地方医院的超过7百万例患者。结果显示根据医院规模（社区vs大学附院）不同，癌症相关性AKI（定义为血肌酐较基线水平上升至少50%）发生率达14～20%。其高发生率更易出现在富裕地区、老年患者及人均GDP高水平地区。
在需要ICU治疗的癌症患者中，AKI风险高达70%。AKI越严重患者预后越差，尤其是需要肾脏替代治疗（RRT）的患者预后更差。
危险因素
与癌症患者发生AKI相关的危险因素既有肿瘤特异性，也有患者特异性。晚期肿瘤、慢性肾脏病以及糖尿病都与癌症患者AKI风险增加相关。在系统性治疗90天内，风险尤其增加。患者方面，需要入住ICU的血液肿瘤、高龄、高SOFA评分、高血压病、肿瘤溶解综合征、使用肾毒性药物以及骨髓瘤都与AKI进展独立相关。实体肿瘤患者发生AKI的危险因素包括疾病严重程度、腹盆腔肿瘤、近3个月接受肾毒性化疗和脓毒症。
AKI的病因
重症癌症患者AKI常存在多方面因素，这一点与非癌症患者AKI相同。但有一些肿瘤特殊因素也可能存在影响（图1）。实体肿瘤AKI的主要原因是肾毒性药物、代谢紊乱、脓毒症、肿瘤浸润、血管压迫和梗阻。而在血液肿瘤患者中，最常见的AKI原因有脓毒症、容量不足、肾毒性药物、肿瘤溶解综合征。
1 恶性肿瘤直接相关所致AKI
肾脏是白血病和淋巴瘤浸润最常见的外部器官。尽管AKI常见于淋巴瘤和白血病患者，但肿瘤细胞浸润所致AKI发生率不足1%。这类AKI发病机制包括肾小管和微血管间质扩张和压迫，导致肾内梗阻和缺血。在适当的化疗后肾功能常能迅速改善。
多发性骨髓瘤患者是另一个重要的癌患群体，这类患者很容易发展成AKI（20～50%）。最常见的病因是管型肾病。这种情况发生于肾小球能自由滤过的游离轻链，在亨利氏环髓袢升支粗段与Tamm-Horsfall蛋白（尿调节蛋白）结合，进而形成不溶性管型并阻塞管腔。此过程导致促炎通路激活并引发肾内炎症。由内因和外因引起的尿路梗阻是癌症患者AKI的另一病因，在实体肿瘤和血液肿瘤中也可出现。
高钙血症伴发于多种类型的恶性肿瘤，在多发性骨髓瘤和鳞状细胞癌患者中最为常见。通过阻断集合管内精氨酸血管加压素活性，引起水钠丢失造成低血容量，从而导致AKI。在重度高钙血症病例中，AKI亦可发生于肾钙质沉着症（即肾小管内钙-磷沉积），如病程迁延也存在潜在的慢性肾脏病风险。
2 癌症治疗对AKI的直接影响
肿瘤治疗中的肾毒性很常见，严重限制了有效化疗的持续性。损伤的主要机制在于对肾脏微血管、肾小球和肾小管各段的直接毒性（表40.2，图40.2）。进入管状细胞的这些药物也可以诱发线粒体损伤和氧化应激，并引发凋亡。用于治疗各种实体肿瘤的常用药物顺铂，其肾毒性已被广泛认识。其他类型的AKI包括化疗所致的血栓性微血管病（TMA）、晶体性肾病、间质性肾炎。TMA是一种以肾小球毛细血管、小动脉及动脉内纤维蛋白微血栓形成为表现的危险并发症。
在过去几十年间，肿瘤治疗在很多特别针对肿瘤细胞的靶向方法方面取得进展。靶向治疗包括针对肿瘤细胞特点基因突变、抑制肿瘤细胞生长所必须的致癌信号通路。该类药物包括多种药物，如靶向血管内皮生长因子(VEGF)或VEGF受体、表皮生长因子受体(EGFR)、人表皮生长因子受体2 (HER2)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、核因子kappa-B配体受体激活剂(RANKL)、雷帕霉素哺乳动物靶点(mTOR)等。这些卓有疗效的靶向药物，同时也作用于正常组织生长的必要通路。靶向药物损伤可发生于各级肾单位且包含多种不同机制。
免疫检查点抑制剂是通过阻止树突状细胞和肿瘤抗原配体分别与细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白和程序性死亡受体结合而增强肿瘤杀伤的单克隆抗体。嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法包括对患者的自体T细胞进行基因修饰，以表达肿瘤抗原特异性CAR，然后进行体外细胞扩增并重新输回患者体内。这两种都是很有前途的提供肿瘤特异性个体化治疗方法。但是两种疗法都引起强烈免疫反应，表现为炎症因子释放以及严重细胞因子释放综合征的潜在风险。一项纳入49项研究、11482例免疫检查点抑制剂的荟萃分析显示，合并的AKI相对风险为4.19，发生率为2.1%。当联合使用不同的检查点抑制剂时AKI风险会进一步增高。其他关于免疫检查点抑制剂相关肾毒性的报道中，发生率可高达29%。CAR-T细胞治疗后，肿瘤溶解综合征和细胞因子释放综合征所致AKI是常见并发症。细胞因子释放综合征引起的急性心肌病可加重低血压，继而肾损伤恶化。
3 癌症治疗并发症所致AKI
中性粒细胞减少性脓毒症和肿瘤溶解综合征是肿瘤引起AKI的常见原因。肿瘤溶解综合征表现为肿瘤细胞内容物释放。肿瘤细胞可能是自发死亡或为化疗所破坏。这些细胞内容物可导致高尿酸血症、高钾血症、高磷血症以及低钙血症。AKI可伴发于急性尿酸/黄嘌呤肾病，钙磷产物增加所致肾钙质沉着症，以及细胞因子释放伴肾小管炎性损伤所导致的肾小管间质炎症。
肿瘤溶解综合征进展的风险因素包括高化学敏感性肿瘤、肿瘤负荷大、有效的溶细胞化疗药物、以及潜在慢性肾病。最易发肿瘤溶解综合征的癌症类型包括非霍奇金氏淋巴瘤，急性白血病，多种实体肿瘤。
治疗
癌症患者AKI的治疗既要处理AKI症状同时也要针对潜在病因处理。包括液体复苏、纠正血管内低血容量、可能的话停止肾毒性药物。在细胞因子释放综合征所致AKI中，使用IL-6受体阻断剂和/或激素可减少副作用，但也会影响抗癌治疗效果。对于高尿酸血症和肿瘤溶解综合征病例，可使用重组尿酸氧化酶（拉布立酶）治疗。
预后
癌症患者发生AKI有许多不良后果，包括病死率增加、住院时间延长、医疗负担加重、肿瘤缓解率降低。严重AKI或需要肾脏替代治疗的患者病死率尤为高企。Salahudeen等报道并发AKI的癌症患者生存率下降。使用改良RIFLE标准评价，约有12%的住院患者发生AKI，其中危险、损伤、衰竭各等级分别占68%、21%和11%。4%的患者需要透析。AKI患者住院时间（100%）、费用（106%）和病死率风险比（4.7倍）均显著增加。此外，对于合并AKI的新诊断血液恶性肿瘤患者，6个月完全缓解率更低（AKI者39.4% vs. 非AKI者68.3%），14.6%的AKI患者只能接受二线化疗方案。然而近期一项荟萃分析显示，排除异基因干细胞移植受者和需要肾脏替代治疗者后，经患者特征和疾病严重程度调整重症肿瘤患者院内病死率表现为随时间稳步下降。
愈演愈烈的AKI对目前和将来化疗方案的选择产生了负面影响。而且AKI常将患者排除在可能受益的临床试验之外。癌症患者AKI长期预后差异较大，常与整体疾病严重程度、年龄及功能状态相混淆。AKI对肾功能的远期影响在这部分患者中报道较少，且变异度大。一些研究显示仅有6%的患者需要长期肾脏替代治疗。另一些研究显示12.9～23%的血液肿瘤及需要透析的AKI会长期依赖透析。
总结
癌症治疗的进步使患者生存期改善。然而AKI仍是一项严重的并发症，且对肿瘤完全缓解率等预后产生负面影响。抗肿瘤治疗包括新近的治疗策略如免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞治疗，在AKI进展方面具有很大影响。由于缺乏可行的治疗方法，应当高度重视AKI的预防和早期识别方面。为了实现这一目标并提高成功机会，需要肾脏、肿瘤、重症、药剂及其他相关专科人员在内的多学科方案。