中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识（第二版）
脑胶质瘤是指起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，目前治疗手段主要依靠手术和术后辅助放化疗，但是多数患者对传统治疗并不敏感，预后不良[1,2]。免疫和靶向治疗作为新型的治疗手段可能有利于延缓肿瘤复发，提高肿瘤的治疗效果。由于第一版中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识[3]在国内引起较大的反响，而且过去两年多来胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）治疗领域Ⅱ/Ⅲ期靶向治疗、免疫治疗以及相关的联合治疗形式都有了新的实质性进展[4]，本次牵头人依托中国医师协会脑胶质瘤专业委员会和上海抗癌协会神经肿瘤分会，组织国内有关专家，经反复讨论和修改，依据表1中所示不同级别循证医学证据进行更新，形成第二版《中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识》（以下简称"第二版共识"），对不同治疗策略的应用范围进行评价和推荐，具体推荐级别标准见表2，供广大临床医务工作者参考和应用，希望能有助于该治疗方法的规范化，以推动我国胶质瘤的综合诊治，最终造福广大患者及其家属。
循证医学证据级别
循证医学证据级别
| 级别 | 标准 |
|---|---|
| Ⅰ级 | 按特定病种或疗法收集所有质量可靠的随机对照试验（RCT）后，作出系统评价或荟萃分析结果大样本多中心RCT |
| Ⅱ级 | 单中心大样本RCT |
| Ⅲ级 | 设对照组非随机分组的研究，病例对照和队列研究 |
| Ⅳ级 | 无对照的系列病例观察 |
| Ⅴ级 | 个案病例、描述性研究、专家意见 |
共识推荐级别
共识推荐级别
| 等级 | 推荐级别 |
|---|---|
| 强烈推荐 | Ⅰ级证据、多个一致性Ⅱ级证据 |
| 推荐 | Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级证据且结果多一致 |
| 可推荐 | Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级证据但结果不一致 |
| 不推荐 | Ⅰ级证据否定，Ⅱ~Ⅳ级证据不一致占多数；较少或者缺乏系统的经验 |
基于AVF3708g（BRAIN研究）和NCI 06-C-0064E两项Ⅱ期临床试验研究的结果，美国FDA于2009年首次批准BEV用于复发胶质母细胞瘤（rGBM）的治疗[1]。此外，BEV联合其他化疗药物如洛莫司汀、伊立替康（CTP-11）、TMZ可部分延长rGBM的总生存期（OS）[5,6,7]（Ⅱ级证据）。2013年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，公布的一项标准一线放化疗联合BEV来治疗新诊断胶质母细胞瘤（nGBM）的Ⅲ期随机临床试验结果显示，BEV能够适当延长患者的无进展生存期（PFS），但并不能改善OS（Ⅰ级证据）[8,9]。AVAglio临床研究的数据发现低表达MMP9的nGBM应用BEV可延长OS，安慰剂组和BEV治疗组OS分别为13.6个月和18.8个月[10]（Ⅰ级证据）。此外，TCGA分型前神经元型中IDH野生型nGBM应用BEV可以延长OS，BEV组OS 17.1个月，安慰剂组12.8个月[11]（Ⅰ级证据）。2020年SNO和EANO成人胶质母细胞瘤诊疗专家共识也提出通过表达分析或基于MRI特征分析定义的前神经元型GBM可能对BEV治疗有益。同时，BEV还能有效控制水肿且不会产生免疫抑制，在未来的免疫治疗和其他治疗的临床研究设计中具有重要的作用（详见"联合治疗"章节）。
BEV推荐用法：推荐剂量为5 mg/kg或10 mg/kg，上述两种治疗剂量产生的疗效类似。每2周静脉注射1次直至疾病进展。BEV常见并发症包括高血压（发生率高达42.1%，高血压危象的发生率可达1.0%，一般可通过口服抗高血压药物来进行有效控制）、疲乏或乏力、腹泻和腹痛。而严重的不良反应则包括胃肠道穿孔、伤口愈合相关并发症、重度或致死性出血、血栓栓塞、尿蛋白增高、超敏反应、输液反应、中性粒细胞减少症、感染概率增加等，临床上值得关注。由于使用BEV者短期内（1个月内）可能影响伤口愈合，故短期内不推荐再手术。颅内肿瘤手术、输液泵植入术等手术后亦不推荐短期内（1个月内）行BEV治疗。
推荐建议：对于nGBM患者，除有明确分子标志物等检测结果指导的情况外，在使用标准治疗方案基础上，不推荐联合BEV，因为该药物仅延长PFS，不延长OS。对于rGBM患者，推荐使用BEV，特别是水肿范围大的患者。
EGFR基因突变或扩增常导致EGFR过度激活，成为肿瘤细胞增殖失控的重要因素。GBM中的EGFR突变集中在胞外结构域，包括框内缺失突变（如常见的"EGFR vⅢ"变异）和错义突变[12]。单克隆抗体治疗以EGFR胞外结构域为靶点，以防止配体结合和随后的EGFR激酶结构域激活。靶向EGFR扩增与胞外结构域变异是脑胶质瘤抗EGFR治疗的方向。
国内外大型机构均已进行抗EGFR治疗GBM的临床研究，目前尚未获得理想疗效。对于nGBM患者，Schuster等[13]在标准放化疗后2~3周联合Rindopepimut肽疫苗（针对EGFRvⅢ突变体）发现试验组PFS在第5.5个月达到66%，OS达21.8个月（Ⅱ级证据）。Westphal等[14]在nGBM中标准放化疗后12周加入尼妥珠单抗治疗，患者的OS差异无统计学意义，其中残余肿瘤组的中位OS试验组为19.5个月，对照组16.7个月（P=0.7061），肿瘤全切组OS试验组为23.3个月，对照组为21个月（P=0.4068）（Ⅰ级证据）。Wen等[15]应用埃罗替尼联合替西罗莫司治疗rGBM，42例GBM患者中12例（29%）病情稳定，PFS-6为13%，16例间变性胶质瘤患者中2例（12.5%）病情稳定，PFS-6为8%。受限于药物毒性，最大耐受剂量并没有取得预期效果（Ⅳ级证据）。2019年5月AbbVie宣布了抗体偶联药物depatuxizumabmafodotin（Depatux-M，ABT-414）一线治疗EGFR阳性GBM的Ⅲ期INTELLANCE-1研究，其中期分析结果显示，接受ABT-414+标准治疗（放疗+替莫唑胺）的患者相比安慰剂+标准治疗没有生存获益。因此独立的数据监测委员会建议该研究提前终止。
推荐建议：不推荐nGBM和rGBM患者常规使用抗EGFR药物治疗。该类药物的使用需进一步结合分子标记物的筛选，从中找出可能的受益者。
中国胶质瘤协作组首次在GBM中发现了多次重复出现的PTPRZ1-MET融合基因及其4种不同的融合方式[16,17]，推动靶向于PTPRZ1-MET融合基因治疗IDH突变型GBM（继发性GBM、sGBM）的药物——伯瑞替尼的产生，这是中国第一个从大数据模拟、靶点验证到高通量筛选中研究得到的潜在治疗药物，也是国际上第一个针对sGBM特异亚型的靶向小分子化合物。目前该研究已在国内多中心开展Ⅱ-Ⅲ期随机对照临床试验。
BRAFV600改变在各级胶质瘤中均存在，包括GBM、星形细胞瘤（AA）、多形性黄色星形细胞瘤（PXA）和青少年毛细胞型星形细胞瘤（JPA）。一项Ⅱ期（n=122）、开放、不依赖组织学的VE-BASKET研究[18]（NCT01524978），探讨了选择性BRAFV600激酶抑制剂维罗非尼在BRAF突变胶质瘤中的作用。4例间变性PXA中有1例对药物产生了完全反应，2例产生了部分反应，但在所有患者中，3例GBM患者和1例间变性室管膜瘤患者均观察到未达到反应标准的肿瘤复发，提示该药物在BRAFV600突变的PXA患者中治疗效果最为理想。
泛靶点以抗血管生成为主的抗血管酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）作用于肿瘤细胞内的酪氨酸激酶，阻断肿瘤细胞内的MAPK、PI3K等信号通路，达到控制肿瘤生长的目的。目前大部分结果还处于Ⅱ期临床试验阶段，尚无可靠的Ⅲ期临床数据证明有效，如在rGBM中使用阿西替尼联合TMZ方案等的试验。TKIs中的瑞戈非尼目前由于Ⅱ期临床试验结果令人瞩目，其治疗复发GBM已被2020年NCCN指南及2020年SNO及EANO成人胶母细胞瘤诊疗专家共识所推荐，目前该药已进入Ⅲ期临床试验[19]。
有3.0%~8.3%的GBM患者具有FGFR-TACC融合[20]，靶向FGFR-TACC融合是一种有潜力的治疗方法。口服pan-FGFR抑制剂JNJ-42756493的Ⅰ期多瘤种篮子试验显示，2例rGBM患者获得PR，16/23例GBM、尿路上皮和子宫内膜癌患者疾病稳定（SD）；第二阶段试验正在进行中。目前，其他FGFR抑制剂针对具有FGFR 1/2/3激活突变rGBM患者的Ⅱ期临床试验正在进行中（NCT01975701）。
IDH突变是低级别胶质瘤（LGG）和sGBM的重要分子标志物，IDH1突变可使α-KG水平下调，2-HG水平升高，并可通过后续的一系列反应促使肿瘤发生。一项包括66例胶质瘤患者的Ⅰ期临床试验结果表明，靶向IDH的药物AG120（ivosidenib）在高复发性肿瘤中没有显著的活性，但可以稳定病灶强化不明显的低级别胶质瘤的生长。此外，其他靶向IDH突变的药物尚在临床前或早期临床研究阶段，包括AG-881（vorasidenib，血脑屏障通过性高）、BAY 1436032、IDH305等。
推荐意见：在rGBM中，存在相应靶点的患者可推荐尝试相关靶点的临床试验。
PD-1/PD-L1是肿瘤细胞逃离机体免疫杀伤的重要免疫抑制靶点。临床使用的PD-1/PD-L1抗体包括pembrolizumab、nivolumab、durvalumab等。目前PD-1/PD-L1单抗治疗GBM的Ⅲ期临床试验均以失败告终，包括针对rGBM的CHECKMATE 143[21]（与BEV组相比，nivolumab组OS无延长），MGMT启动子非甲基化nGBM的CHECKMATE 498（nivolumab+RT组OS与TMZ+RT组相比无延长）及针对MGMT启动子甲基化nGBM的CHECKMATE548（nivolumab+RT+TMZ组PFS与TMZ+RT组相比无延长，OS结果未公布）。CHECKMATE 143的亚组分析中发现对于接受nivolumab治疗的rGBM患者来说，基线未使用糖皮质激素和MGMT启动子甲基化是OS延长的独立预后因子，但受样本量的限制，该部分患者是否能从nivolumab治疗中获益仍需进一步研究。但值得注意的是：新辅助PD-1单抗治疗能成功逆转rGBM微环境的免疫抑制性，增强局部及全身的抗肿瘤免疫应答，提高局部免疫细胞浸润[22,23]。Schalper等[22]在Ⅱ期临床试验中对rGBM患者术前2周结合术后每2周使用nivolumab（3 mg/kg静脉输注），成功激起免疫应答，增强了趋化因子的转录表达，提高了免疫细胞浸润数量。总体中位PFS为4.1个月，中位OS为7.3个月，且有一部分患者明显获益，其中2例患者PFS达到28.5及33.3个月。
PD-1/PD-L1单抗的疗效与多种因素相关，包括肿瘤细胞PD-L1表达强度、肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TIL）数量、肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）、微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）、DNA错配修复缺陷（mismatch repair deficiency，MMRd）、POLE基因突变及新抗原负荷等。GBM中TIL常呈耗竭状态，且数量较为稀少，但TIL的存在仍是免疫检查点抑制剂起效的基础。国内学者发现PD-L1和B7-H4两个免疫检查点分子在胶质瘤微环境中呈现互斥表达的模式，且B7-H4及相关分子通路高度富集的胶质瘤亚群属于一种"超冷"免疫亚型，极度缺乏TIL，这种全新的胶质瘤免疫分型或可成为PD-1/PD-L1单抗疗效预测的潜在标记物[24]。基于免疫检查点抑制剂的作用机制，具有高突变负荷、高新抗原负荷的肿瘤更易激发机体免疫。MMRd及POLE突变使DNA失去错配修复能力，可产生大量突变及新抗原，显著促进免疫应答。Barresi等[25]在18~54岁、野生型IDH的GBM患者中分离出特殊的超突变（TML>9个突变/Mb）亚群，与非超突变患者相比，超突变患者OS显著延长，提示更好的预后。同时，近期多项研究指出脑膜淋巴管不仅在介导免疫细胞从脑瘤组织迁移回流中起到关键性作用，而且是免疫检查点治疗（PD-L1和CTLA-4抗体联用）起效的必要因素，故深入研究脑膜淋巴管系统在抗肿瘤免疫中的功能可为提升抗脑肿瘤免疫疗法提供崭新策略和预测标记物[26,27]。
PD-1/PD-L1单抗治疗相关毒性反应处理：PD-1/PD-L1单抗治疗毒性反应可分为输注反应（包括腹泻、皮疹、恶心、食欲减退等）和免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAE）或特殊关注的不良事件（adverse events of special interest，AEoSI）。最常发生的irAE主要累及皮肤、结肠、内分泌器官、肝脏和肺，如贫血、转氨酶升高、脂肪酶升高、肺炎、腹泻、结肠炎等。在开始治疗前，必须对患者进行irAE易感性的评估。一旦出现irAE，需要及时采取措施来防止不良事件的进一步恶化。而在接受PD-1/PD-L1单抗治疗前，需要了解患者是否有下列危险因素：乙型肝炎病毒携带者、丙型肝炎病毒携带者，一般状况较差、合并自身免疫性疾病、曾接受造血干细胞或器官移植、妊娠期、HIV携带者、老年、近期有免疫接种史、更换免疫检查点抑制剂治疗、合并有驱动基因突变阳性的非小细胞肺癌病史。对患者应进行上述危险因素排查，确定某些情况下方可使用ICIs治疗。基线检查包括一般情况的检查、影像学（胸腹盆CT等）、一般血液学检查、皮肤黏膜、甲状腺、肾上腺、垂体激素、肺部、心血管、类风湿性/骨骼肌等方面的排查。由于治疗过程中免疫相关性内分泌疾病、免疫相关性肺炎、免疫相关性皮疹较为常见，因此需要在治疗前进行着重排查。在许多情况下，尤其是发生严重的不良事件后，应该中止免疫治疗，并使用免疫抑制剂或免疫调节剂来控制毒性，这些药物包括大剂量糖皮质激素，必要时可使用肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂、麦考酚酯或他克莫司，后续免疫抑制剂减量需谨慎。激素用量根据不良反应的种类及严重程度不同而不同，一般来说毒性分级为G2不良反应给予泼尼松/甲泼尼龙0.5~1 mg·kg-1·d-1，而G3-4不良反应给予泼尼松/甲泼尼龙1~2 mg·kg-1·d-1，而心肌炎可能需要给予甲泼尼龙冲击治疗。皮质类固醇是irAE的主要治疗药物，但应除外内分泌系统不良反应。大部分内分泌系统不良反应仅需激素替代治疗即可，如甲状腺功能减退患者补充甲状腺素，高血糖/糖尿病患者补充胰岛素。长期（>6周）使用免疫抑制剂或英夫利西单抗会增加例如卡氏肺孢子菌等条件性感染的风险，应予以警惕。
推荐建议：不推荐在MGMT启动子非甲基化nGBM患者中使用抗PD-1治疗。不推荐在rGBM患者中使用抗PD-1治疗。抗PD-1新辅助治疗可推荐用于rGBM患者的临床试验。
细胞免疫治疗是采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量成千倍增多，增强靶向性杀伤功能，然后再回输到人体以打破免疫耐受，激活和增强机体的免疫能力。这类技术包括过继免疫细胞治疗（adoptive cell therapy，ACT）、肽疫苗（peptide vaccination）、树突状细胞免疫治疗（dendritic cell-based therapy）等。
ACT是指向肿瘤患者体内转输具有抗肿瘤效应的免疫活性细胞，特异性或者非特异性杀伤肿瘤细胞或者激发体内抗肿瘤免疫应答。ACT能够扩增活化具有抗肿瘤反应的宿主细胞，如NK、LAK、T细胞等。应用于GBM的ACT治疗从非特异性NK和LAK细胞发展到肿瘤特异性免疫系统如肿瘤特异性CTL和CAR修饰T细胞（CAR-T细胞单独阐述）。
TIL主要指来自肿瘤微环境内部的T淋巴细胞群体，利用体外扩增技术实现大量生产后回输人体，并配合使用白介素2，已经在黑色素瘤、宫颈癌等恶性肿瘤中起到明显效果。1999年便有研究者将TIL注射到6位复发高级别胶质瘤患者的瘤腔内，并观察到了明显的抑瘤现象。近期国内学者也发起了一项临床试验（NCT03347097）：分析自体TIL和自体基因改造型TIL治疗GBM的临床安全性和疗效，目前仍处于招募阶段。虽然没有明确的大样本临床试验结果可以证实TIL治疗胶质瘤的实际疗效，但是进一步关注和发展基于TIL的多形式免疫治疗临床试验，例如基因改造型TIL、TIL联合其他免疫治疗等形式，将会是胶质瘤免疫治疗的一个新方向。
此类疫苗产生基于代表肿瘤抗原特异性靶标的肽序列。多肽疫苗包括靶向EGFRvⅢ、survivin、IDH等的单靶点疫苗、多靶点的复合疫苗及个体化疫苗。靶向EGFRvⅢ位点的Rindopepimut疫苗联合应用TMZ治疗EGFRvⅢ表达阳性的nGBM患者，其Ⅲ期临床试验宣告失败：与单药TMZ相比并未延长患者的生存期。
SurVaxM是全球首创的针对survivin靶点的模拟肽肿瘤免疫疫苗。2019年的ASCO最新数据显示，对nGBM患者治疗的多中心Ⅱ期临床试验（NCT02455557）里中位PFS以及中位OS分别达到了15.5和30.5个月。此前，nGBM的5年生存期低于5%，中位OS为14.6个月。
IMA-950[28]是一种新型的GBM特异性治疗疫苗，含有11个肿瘤相关肽。Ⅰ期临床试验结果显示，在HLA-A2阳性的nGBM患者中，至少30%产生免疫应答，其中发生注射部位反应的患者生存期较长（中位OS 26.7个月），而未发生注射部位反应的患者中位OS为13.2个月。另一项采用个体差异多靶点疫苗（PPV）的首个Ⅲ期临床试验宣告失败[29]：研究者针对每位患者的抗原表达情况，在12种抗原肽中选取4种制备疫苗，对88例rGBM进行治疗，试验组和安慰剂对照组间PFS和OS均无明显差别。此外研究者发现，SART2-93为临床获益的不利因素，SART2-93阴性的患者相对OS较长。
首个个体化多肽疫苗GLIOVAC（自体抗原加异体抗原）的Ⅰ期临床试验初步结果于2015年公布，6个月OS为100%，10个月OS为77%，且其Ⅱ期临床试验也已开展。目前，由美国主导的NEOVAX[30]和欧洲主导的GAPVAC[31]均靶向患者肿瘤的新抗原或肿瘤过表达抗原，且Ⅰ期临床试验证实均可激发较强的免疫反应。NEOVAX治疗的中位PFS为7.6个月，中位OS为16.8个月；GAPVAC的中位PFS为14.2个月，中位OS为29个月。总体而言，目前肽疫苗的研究蓬勃兴起，Ⅲ期临床试验无效，Ⅰ期临床试验部分有效，还需进一步发展。
DC是重要的抗原提呈细胞并启动获得性免疫。DC转运至淋巴结，通过MHCⅠ类和Ⅱ类分子提呈肿瘤抗原给CD8+T细胞和CD4+T细胞，诱导肿瘤特异性免疫反应。因GBM的肿瘤相关抗原（TAA）范围过于广泛，多采用肿瘤裂解物等荷载DC。华山医院DC疫苗治疗GBMⅡA临床试验（NCT 01567202）数据表明DC疫苗治疗胶质瘤的安全性可行，分子病理为IDH1野生型、TERT突变和B7-H4低表达的患者能从干细胞抗原负载的DCV所激活的特异性主动免疫中获益（Ⅲ级证据）[32]。UCLA一项国际多中心临床Ⅲ期试验（NCT0045968）表明DC疫苗能够提高GBM中位生存期，该试验中90%患者接受了DC疫苗，其中30%病例存活超过30个月，24.2%病例超过36个月，预计中位生存期为46.5至88.2个月[33]。
推荐建议：对于rGBM，可推荐参加DC相关临床试验。
GBM CAR-T细胞临床试验的常用靶点包括EGFRvⅢ、erbB2/HER2以及IL-13Rα2等。首个CAR-T临床试验采用EGFRvⅢ作为靶点，在Ⅰ期试验中对10例MGMT启动子非甲基化的rGBM患者静脉输注CAR-T细胞，总体中位OS为8个月，临床获益并不尽如人意[34]。另一研究较多的靶点为IL-13Rα2。首个靶向IL-13Rα2的Ⅰ期临床试验纳入了3例rGBM患者，在术后瘤腔内注射CAR-T细胞[35]。2例患者产生应答：其中1例出现肿瘤细胞IL-13Rα2表达量下调，另1例则注射部位肿瘤坏死体积增加。但由于纳入患者过少，证据级别不高。Ahmed等[36]使用抗HER2 CAR-T治疗rGBM，在此Ⅰ期试验中，中位OS为第一次T细胞输注11.1个月和诊断后24.5个月，提示临床获益。CAIX在极度缺氧的GBM中表达上调，它通过维持细胞内pH值的稳定保证肿瘤细胞在缺氧环境中正常生长。研究发现CAIX为靶点的CAR-T细胞联合BEV在GBM动物模型中取得了可喜效果，为GBM患者带来了新的希望[37]。
CAR-T疗法的主要阻碍为肿瘤的异质性、长时间维持局部CAR-T细胞水平、有效输注细胞等，还需进一步研究攻克。
目前胶质瘤临床研究中使用的病毒种类多样，包括腺病毒（如DNX-2401、ADV-TK等）、风疹病毒（如MV-CEA等）、单纯疱疹病毒（如HSV G207等）、重组非致病性脊髓灰质炎-鼻病毒嵌合体（PVSRIPO）、逆转录病毒（如TOCA 511）等。PVSRIPO的Ⅰ期临床试验结果于2018年公布，其对部分rGBM患者具有明显的生存获益：有21%患者在24个月和36个月时仍存活，生存期最长可达70个月[38]。TOCA 511治疗复发高级别胶质瘤患者的Ⅰ期临床试验中，中位OS为11.9个月，但有部分患者长期存活（48个月OS为13.4%）[39]。TOCA 511+TOCA FC的首个Ⅲ期临床试验近日宣告失败：对经过手术切除的复发高级别胶质瘤患者，该治疗方案未能延长患者的OS（试验组11.1个月，对照组12.2个月）。且所有次要终点（长期响应、长期临床获益、12个月OS）差异均无统计学意义。VB-111是一种搭载FAS-TNF受体1嵌合基因的腺病毒载体，VB-111在抗肿瘤方面有两个作用机制：（1）抗血管生成作用；（2）诱导免疫反应。其Ⅲ期临床试验GLOBE—复发GBM应用VB-111+BEV比BEV，联合治疗组未达到主要或次要终点：mOS 6.8个月比7.9个月，mPFS 3.4个月比3.7个月，在肿瘤较小或发生治疗后发热的患者中，生存期有延长趋势。3~5级不良反应发生率联合治疗组较高，但总体安全性良好。此外，DNX-2401、Ad-RTS-hIL-12的研究也在多地开展。DNX-2401的第一个临床试验于2018年公布结果，在此治疗rGBM的Ⅰ期临床试验中，病毒成功引起临床响应，瘤腔内注射的患者中20%生存时间达到3年，12%患者影像学上肿瘤缩小95%且3年无进展，且在肿瘤切除后的组织学分析中可见明显的免疫应答激活[40]。Ad-RTS-hIL-12的Ⅰ期临床试验于2019年公布结果：rHGG患者于术前及术后口服基因治疗启动系统的激活剂配体veledimex，术后瘤腔内注射Ad-RTS-hIL-12，可见免疫系统激活、T淋巴浸润增加。veledimex及类固醇使用剂量不同的组中位OS不等，其中以veledimex 20 mg、类固醇≤20 mg的组别最长（17.8个月）[41]。总体而言，溶瘤病毒疗法目前大量临床研究正在开展，其对患者的临床疗效还需更高级别的证据支持。
总体来说，免疫治疗对于神经肿瘤患者是一个很有前途的治疗策略。早期进行免疫治疗引起的炎症反应可能引起独特的影像学改变（假性进展）。患者可以在最初发生影像学明显进展，甚至出现新的病变后取得包括长期生存和肿瘤消退在内的临床获益。
在接受主动免疫治疗的患者中，早期影像学进展性改变并不能完全排除免疫治疗获益的可能。据此，RNAO协作组制定了免疫疗法RANO（iRANO）来确定反应，防止接受免疫治疗的胶质瘤患者过早地被判断为无反应者[42]。iRANO提供的指导意见是，在免疫治疗的前6个月内，如果患者出现影像学进展，但临床症状稳定，则可以继续进行治疗，并在接下来的3个月内进行密切观察。
iRANO标准表明了免疫治疗中评估患者功能状态的重要性。RNAO虽然已将临床状况作为治疗反应评估的组成部分，但由于临床医生多数时候使用包括KPS量表在内的多种评价方式，因而造成评价结果可能受到评价方法和评价者主观差异性、以及多种评价手段可比性的影响。基于上述认识，RANO协作组2017年提出了一种新的标准化评估工具，即NANO量表（表3）[43]。它对患者9种神经功能进行定量评估，包括：步态、肌力、感觉、视野、面部力量、语言、行为和上肢共济失调，每个类别得分范围为0到3分或0到2分。根据患者NANO量表分值变化客观评价患者神经功能的变化，该量表简单可行，并且观察者之间的一致性较高（>90%），未来可能会纳入RANO评价体系，并用于免疫治疗中患者神经功能状态的评价（NANO是客观评价脑肿瘤患者神经功能的方法，不局限于免疫治疗，可能对免疫治疗后神经功能评价有用）。
神经肿瘤神经功能评价量表（NANO-Scale）
神经肿瘤神经功能评价量表（NANO-Scale）
| 评分 | 步态 | 肌力 | 共济运动（上肢） | 感觉 | 视野 | 面神经肌力 | 语言 | 意识 | 行为 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 0 | 正常 | 正常 | 正常，能够正常完成指鼻试验 | 正常 | 正常 | 正常 | 正常 | 正常 | 正常 |
| 1 | 异常但是能独立行走 | 正常，但对抗阻力能力减弱 | 正常，指鼻试验困难 | 减弱 | 不持续，不确定偏盲 | 轻度或中度无力 | 异常但能和检查者正常沟通 | 嗜睡但能被唤醒 | 轻度或中度改变 |
| 2 | 异常走路需要帮助 | 正常，不能对抗阻力能力 | 正常，不能完成指鼻试验 | 消失 | 持续，确定部分偏盲 | 严重偏瘫 | 异常沟通困难异常 | 昏睡但不能被唤醒 | 变化较大 |
| 3 | 不能行走 | 不能活动 | 正常，不能完成指鼻试验 | 消失 | 完全偏盲 | 严重偏瘫 | 不能沟通或失语 | 不能被唤醒或昏迷 | 变化较大 |
| 不能评估 | 不能评估 | 不能评估 | 不能评估 | 不能评估 | 不能评估 | 不能评估 | 不能评估 | 不能评估 | |
| 没有评估 | 没有评估 | 没有评估 | 没有评估 | 没有评估 | 没有评估 | 没有评估 | 没有评估 | 没有评估 |
NANO量表具体评价如下：（1）神经系统功能障碍改善：至少一个类别的项目评分改善（评分减少>2分），而其他类别没有变化；（2）神经系统功能状态稳定：神经系统功能评分不符合神经功能改善或神经功能障碍进展或不可评估（例如镇静剂影响等）；（3）神经系统功能障碍进展：在至少一个类别里发生功能状态恶化（评分增加至少2分或者达到最高评分），同时这种变化考虑和潜在的肿瘤进展有关，而不是由于合并症或药物治疗的影响。
临床前研究显示BEV可抑制VEGF介导的树突状细胞成熟障碍，促进抗原递呈与T细胞对肿瘤抗原的免疫应答，下调免疫抑制细胞MDSCs与Treg的活性，促进肿瘤微环境从免疫抑制向免疫支持方向转化，同时通过肿瘤血管结构正常化，增加肿瘤组织内的T细胞浸润数量，活化肿瘤的局部免疫微环境[44]。2019年BEV与免疫联合治疗模式已在两项其他癌肿的Ⅲ期临床研究IMpower150和IMbrave150中取得阳性结果。这种模式的联合治疗在后续胶质瘤临床试验中的效果仍待证实。此外，BEV在rGBM治疗中的激素替代效应，可避免激素对人体的免疫抑制，增加了rGBM患者从免疫治疗中获益的机会。
目前还有许多正在进行的临床研究，旨在探索PD-1/PD-L1抑制剂与BEV联用是否能使rGBM患者取得临床获益（表4）。其中，还有一些临床研究对（新辅助）PD-1/PD-L1抑制剂+BEV联合放疗或手术的疗效获益进行了比较（NCT03890952，NCT03743662，NCT03661723，NCT02336165）。
PD-1/PD-L1抑制剂与BEV联用方案在rGBM中现有临床试验总结
PD-1/PD-L1抑制剂与BEV联用方案在rGBM中现有临床试验总结
| 临床试验注册号 | 入组人群 | 治疗 | 例数 | 状态 |
|---|---|---|---|---|
| NCT03890952 | rGBM | Arm A: Nivo+BEV | 40 | 入组中 |
| Arm B: Nivo+BEV+挽救性手术 | ||||
| NCT03452579 | rGBM | Arm A: Nivo+标准剂量BEV | 90 | 入组中 |
| Arm B: Nivo+低剂量BEV | ||||
| NCT02337491 | rGBM | Arm A：Pembro+BEV | 80 | 已完成a |
| Arm B：Pembro | ||||
| NCT03743662 | MGMT启动子甲基化rGBM | Arm A: Nivo+BEV+re-RT | 94 | 入组中 |
| Arm B: Nivo+BEV+re-RT+re-op | ||||
| NCT03661723 | rGBM | Pembro+re-RT | 60 | 入组中 |
| Pembro+re-RT+BEV | ||||
| NCT02336165 | Cohort A：新诊断MGMT启动子非甲基化GBM | Durvalumab+放疗 | 159 | 入组中 |
| Cohort B/C：rGBM | Durvalumab+BEV | |||
| Durvalumab单药 |
注：aNCT02337491研究在2018年ASCO公布的最新结果显示：中位PFS 4.1个月∶1.4个月，联合方案可显著延长PFS；而OS 8.8个月∶10.3个月，两组差异无统计学意义[45]。rGBM为复发胶质母细胞瘤；Nivo为Nivolumab；BEV为贝伐单抗；Pembro为Pembrolizumab；re-RT为再放疗；re-op为再手术；PFS为无进展生存期；OS为总生存期
TTFields是一种新型的肿瘤辅助治疗手段，它运用中频、低强度的交变电场，引起胞内纺锤体微管亚单位的排列紊乱以及大分子的介电泳，干扰肿瘤细胞有丝分裂。目前两个已完成的Ⅲ期临床试验分别评价了TTFields在rGBM（EF-11）[46,47]和nGBM（EF-14）[48]中的疗效并获得可喜的结果。在条件允许的情况下，国内外指南推荐TTFields可用于nGBM和rGBM。同时，结合电场治疗的各类联合治疗策略也正在积极探索中。
由于BEV能够快速稳定部分胶质瘤进展，故可以与逐渐起效的TTFields联用。目前已有临床研究在进行这方面的探索。其中一项开放性单臂Ⅱ期临床研究（NCT01894061）显示TTFields联合BEV治疗的疗效及耐受性良好（表5），这一结果有待更多高级别循证医学证据进一步证实。
BEV联合电场治疗临床试验
BEV联合电场治疗临床试验
| 临床试验注册号 | 入组人群 | 治疗 | 例数 | 状态 |
|---|---|---|---|---|
| NCT02663271 | BEB治疗失败的rGBM | TTFields+脉冲式BEV治疗 | 18 | 入组中 |
| NCT01894061 | BEV-Naïve的rGBM | TTFields+BEV | 25 | 完成a |
| NCT01925573 | BEV-Naïve的rGBM | TTFields+BEV+低分割立体定向放疗 | 7 | 进行中 |
| NCT02343549 | 新诊断无法切除GBM | TTFields+BEV+TMZ | 46 | 入组中 |
注：a第二个研究，排除了既往接受过BEV或TTFields治疗的患者，clinicaltrials.gov上显示该研究起始于2013年，2019年7月28日完成。rGBM为复发胶质母细胞瘤；BEV为贝伐单抗；TMZ为替莫唑胺；TTFields为电场治疗
一项在标准Stupp方案基础上再加上TTFields和pembrolizumab的多中心前瞻单臂开放性Ⅱ期临床研究（2-THE-TOP，NCT03405792）也正在进行中，计划入组29例，主要终点为与历史对照（EF-14）相比的PFS。2019年SNO公布了其中期分析的结果，截止2019年10月29日，共入组12例可评估的患者，入组患者中的8/12例（67%）未出现疾病进展，10例（83%）存活，目前中位PFS超过12个月，且安全可耐受，未来可望取得较好结果。
众所周知，绝大多数胶质瘤不能通过手术治疗得到痊愈，而且肿瘤本身的异质性决定了其对单一靶点疗法响应不佳，因此多重靶点、多重机制的综合序贯治疗是脑胶质瘤治疗的必然趋势。本文对靶向、免疫以及物理（电场）治疗这些方法进行汇总和推荐。随着精准医学的进展，越来越多国内外临床试验成果将问世，本共识将不断更新。
说明：《中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识》是我国胶质瘤领域的学术指导性文件，仅供神经外科及相关专业医生参考，不具备法律功效。随着脑胶质瘤免疫、靶向及电场治疗方面循证医学依据的不断增加，《中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识》将随之进行修改和完善。《中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识》适用于成人脑胶质瘤患者。
本共识专家委员会名单：姚瑜（复旦大学附属华山医院神经外科）；陈凌（中国人民解放军总医院神经外科）；王裕（北京协和医院神经外科）；李文斌（首都医科大学附属天坛医院肿瘤科）；李刚（山东大学齐鲁医院神经外科）；吴安华（中国医科大学附属第一医院神经外科）；秦智勇（复旦大学附属华山医院神经外科）；张义（复旦大学附属华山医院神经外科）；吴劲松（复旦大学附属华山医院神经外科）；马文斌（北京协和医院神经外科）；邱晓光（首都医科大学附属天坛医院放疗科）；陶荣杰（山东省肿瘤医院神经外科）；王樑（唐都医院神经外科）；蒋传路（哈尔滨医科大学附属二院神经外科）；董军（苏州大学附属二院神经外科）；李志强（武汉大学附属中南医院神经外科）；魏启春（浙江大学附属二院放疗科）；陈谦学（武汉大学附属人民医院神经外科）；陈忠平（中山大学肿瘤防治中心）；毛颖（复旦大学附属华山医院神经外科）；江涛（首都医科大学附属天坛医院神经外科）；周良辅（复旦大学附属华山医院神经外科）
共识撰写者名单：姚瑜（复旦大学附属华山医院神经外科）；陈灵朝（复旦大学附属华山医院神经外科）；王裕（北京协和医院神经外科）；陈凌（中国人民解放军总医院神经外科）；陶荣杰（山东省肿瘤医院神经外科）；郭琤琤（中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科）；罗金才（北京大学分子医学研究所）；余双全（复旦大学附属华山医院神经外科）；陈弟（复旦大学附属华山医院神经外科）；唐超（复旦大学附属华山医院神经外科）；纪春霞（复旦大学附属华山医院神经外科）；戚嬴（复旦大学附属华山医院神经外科）