最近，朋友圈被广东省药学会的一条通知刷屏了，广东省明确78个限制使用级抗肿瘤药物，免疫检查点抑制剂、细胞免疫治疗、单克隆抗体等纳入限制使用级管理。近年来，随着开发的增多，肿瘤赛道已经逐渐趋于红海，也难怪Nature Review News也调侃肿瘤赛道的拥挤，然而，生命不息、投资不止，除了肿瘤赛道，还有什么赛道能够像肿瘤赛道一样有巨大的市场，且存在巨大的unmet needs吗？最近，经过一番细思与调研，给大家分享另一个赛道，堪称不死癌症的纤维化赛道与其中的中国“新”。纤维化是一种以组织瘢痕为特征的病理过程，一般纤维化形成的原因是：感染、自身免疫反应、毒素、辐射和机械损伤等对组织造成一定程度的损伤后，细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的过度沉积，从而使得正常组织变成永久性的组织瘢痕。具体来看，纤维化的产生是一个极为复杂的过程，涉及到诸多通路：为了响应组织损伤，源自多种来源的肌成纤维细胞（包括常驻成纤维细胞、间充质细胞、循环成纤维细胞以及其他细胞类型的转分化）可通过重塑细胞外环境来启动伤口愈合反应，以恢复组织完整性并促进实质细胞的替换。当组织愈合时，这个促纤维化程序被关闭。然而，持续的损伤和损害会导致这一过程的失调，导致ECM在病理上的过度沉积，造成巨噬细胞和免疫细胞浸润的慢性炎症环境，这一复杂过程涉及到大量的免疫细胞与因子。Source：Cell Signaling Technology纤维化在人体几乎所有的器官都可发生，严重威胁人类的健康和生命,轻者成为器官纤维化，重者可发展为器官硬化。常见的与纤维化有关的疾病有：特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)、肝硬化、慢性肾病、心肌梗死、心力衰竭以及非酒精性脂肪肝炎(NASH)等。纤维化号称不死的癌症，一旦脏器发生纤维化，往往难以逆转这一过程。全球范围内,纤维化一直是众多疾病致残、致死的主要原因之一。受纤维化相关疾病影响的人数已将近人口总数的25%，给医疗体系和个人带来了沉重负担。随着新冠疫情在全球的持续蔓延，全球研发企业与投资机构的目标几乎都投向了防患于未然的疫苗企业，然而当大家的目光聚焦于疫苗这一“事前预防”的工具时，已有许多医药巨头悄然行动，在“事后补救”的抗纤维化赛道上布局。其中不乏Boehringer Ingelheim、Genentech、BMS、Roche（Promedior）这些国际大厂，也有FibroGen、Pliant、Galecto、Blade Therapeutics等公司。新冠疫情以来，尽管Covid-19及其变异株仍在全球肆虐，但抗纤维化领域无论临床还是融资仍在进行，并且捷报频传。比如，2021年8月4日，刚完成C轮融资的英矽智能（Insilico Medicine）宣布，利用其自主研发的人工智能药物发现平台，获得了针对肾纤维化的全新临床前候选化合物；2021年2月24日，北京泰德制药与美国Graviton Bioscience Corporation 签订治疗纤维化创新药TDI01海外授权合作协议，首付款及研发、销售里程碑付款最高可达 5.175亿美元；2020年底，Bellerophon Therapeutics (NSDQ:BLPH)宣布公司已在REBUILD的Phase III试验中完成了手里患者入组；2020 年3月3日，Pliant Therapeutics宣布完成了诺华领投的C轮1亿美元融资；2019年11月Roche收购Promedior，在这笔收购中，Roche支付了3.9亿美金的首付款，并在后续有最多10亿美金的里程金。细究越来越多的企业与资金为何越来越关注抗纤维化的治疗，观察投身于这一领域的Biotech公司的管线及其适应症是非常有意义的；同时，也有助于我们了解抗纤维化治疗领域中所蕴含的商机与无限潜力。以前文提到的Pliant与Promedior为例，让我们来看看领域先驱对抗纤维化的弥思。Pliant是一家致力于研究与开发靶向纤维化的公司，公司目前已针对纤维化多款适应症开发了多款药物，适应症领域包括IPF、NASH、肝纤维化、皮肤纤维化、Duchenne肌营养不良以及炎性肠病中的肠纤维化，目前最快的管线PLN-74809在IPF上已进入了Phase II。Pliant的技术特点在于，阻断组织特异性整合素αVβ1/6使得TGF-β的失活仅在特定器官中发生，以此减少副作用。
另一家公司，Promedior专注于纤维化疾病，包括IPF和骨髓纤维化。目前，公司已成功将PRM-151推进到Phase III，并于2019年3月在IPF适应症上获得了FDA突破性疗法授权。PRM-151是Pentraxin-2（PTX-2）的重组蛋白形式，PTX-2是人体中调节单核细胞的内源性免疫调节蛋白，能够特异性结合受损组织微环境中的细胞和组织残余物，并且通过与单核细胞结合，促进它们分化为消除纤维化组织的巨噬细胞类型，而不是促进炎症反应和促纤维化的巨噬细胞类型。
PRM-151已经在多种纤维化疾病临床前模型中表现出活性，包括肺纤维化，骨髓纤维化、急性和慢性肾病、肝纤维化和年龄相关性黄斑变性。此前，为期76周的2期临床研究表明，PRM-151治疗组中的患者的强制肺活量（FVC）和6分钟步行距离（6MWD）指标都得到了显著的改善，进一步证明了PRM-151在治疗IPF患者中的长期疗效。1. TGF-β在肺纤维化中起着关键作用，目前国内外研发企业主要针对整个信号通路的上下游研发药物。针对TGF-β开发药物的主要难点在于，由于TGF-β在健康组织中的许多重要作用，可能会对患者未受影响的器官产生毒性，因此靶向TGF-β上下游以增加特异性、减少脱靶毒性是有必要的。同时，从目前各类药物的临床结果看，靶向下游通路，由于纤维化本身机制复杂，很多时候是疾病“导致的结果”或一种“保护机制”，直接成药相对难度更高，这也一定程度上解释了靶向CGRF（FibroGen公司的anti-CTGF抗体pamrevlumab）和PDGF（BI的尼达尼布）等TGF-β下游应激组织损伤的纤维化因子临床效果相对有限，因为只阻断下游纤维化因子而炎症诱因还在。2. 针对上游验证产生通路、尤其是阻止TGF-β、IFN-γ、TNF-α等促炎因子的级联反应，被证实在组织纤维化早期激活方面，是有重要意义的。在纤维化早期，组织中会有不同程度的巨噬细胞、粒细胞和淋巴细胞浸润，产生大量的TNF-α、IFN-γ、IL-1β和TGF-β等促炎细胞因子，诱导单核细胞、巨噬细胞和成纤维细胞募集。因此，组织纤维化早期，阻止组织炎性环境的产生、或者引导单核细胞的分化是有意义的。表1：部分与纤维化相关的免疫细胞、介质，以PF为例
阻止单核细胞补充进入炎性环境，转化成为成纤维细胞对于抗肺纤维化有意义：
3. 抗纤维化的应用领域广泛，技术具有平台效应。由于纤维化产生的机制具有一定的共同性，因此专注于抗纤维化的药企的平台技术具有通用型，目前各家企业的重心一般集中于抗肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心血管纤维化以及皮肤、视网膜纤维化等领域，其中，领先企业往往先从IPF以及肝纤维化开始，然后进行延展。
4. 抗纤维化药物的开发机遇与挑战并存。抗纤维化药物领域的市场毋庸置疑，但仍然是一个具有挑战性的领域，因为导致有害的ECM沉积和疤痕的炎症反应也是有益的修复过程所需要的。5. 投资抗纤维化领域正当时。近年来，随着头部企业临床的不断推进、纤维化的细胞和分子机制不断被阐明，且新冠疫情后人们对于抗纤维化重视加深，叠加肿瘤赛道的逐渐拥挤，抗纤维化治疗领域投资的价值不断体现。巨大的需求，未被满足的市场，抗纤维化领域的征程是一片星辰大海
前文讲到，受纤维化相关疾病影响的人数已将近人口总数的25%，蕴含着千亿级别的巨大市场，且受限于纤维化机制的复杂，目前该领域存在着巨大的未被满足的需求。以抗纤维化领域企业布局广泛的IPF市场为例，我们可以管中窥豹这一惹人无限遐想的领域。特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性、进行性、纤维化的间质性肺疾病，近年来IPF患病率在全球不断上升，目前，在美国，使用狭义病例定义的IPF年化发病率约为十万分之6.8-8.8，使用广义定义估计则达到十万分之16.3-17.4 ，而在欧洲，年化发病率约为十万分之0.22 -7.4 。目前，IPF约占到了间质性肺疾病领域中的20%，市场之大，令人期待。Source：https://vizhub.healthdata.org/gbd-compare/与庞大患病人群形成鲜明对比的是，目前IPF领域的治疗选择少，且整体疗效不佳，市场未被满足的需求巨大。IPF整体死亡率高，患者疾病负荷重，确诊后的平均生存期不足3年, 5年生存率低于30%，死亡率堪比癌症。然而，目前临床上IPF可选药物少，药物费用高，有时患者整体生活质量比癌症病人更为低下。
目前治疗IPF仅有的两款上市药物，吡非尼酮是第一种获得许可和批准使用的药物，其次是尼达尼布（Nintedanib）获准用于治疗IPF，但这两款药物最大的问题是仅能延缓疾病进展，且疗效较为有限。对于吡非尼酮的临床试验国际上较为著名的有CAPACITY、ASCEND等研究，尼达尼布也开展了TOMORROW、INPULSIS等研究，以及探究两者联用的INJOURNEYTM研究等，这些实验都显示出两款药物仅能一定程度上改善患者呼吸困难症状，延缓疾病进展，但对于真正逆转患者纤维化情况，提升患者整体健康水平，仍有巨大的未满足需求。
由于IPF存在着巨大的未满足临床需求，在商业上，吡非尼酮与尼达尼布都取得了巨大的成功。2019年Roche吡非尼酮销售额达到11.3亿瑞士法郎，根据米内网数据，国内样本医院销售额达到1亿元；同样的，随着获批范围的增加以及新适应症的扩展，尼达尼布销售额逐年升高，据悉2019年其销售额达到16.7亿美元。当然，除了IPF，抗纤维化的治疗广阔的赛道还包括肾纤维化、肝纤维化等领域。肾纤维化是各种慢性肾脏病(CKD)发展至终末期肾病(ESRD)的共同途径和主要病理基础，目前我国成年人群中CKD的患病率为10.8%，仅我国现有成年CKD患者1.2亿,而目前早期肾纤维化的治疗多为针对糖尿病的治疗，晚期纤维化患者多只能靠透析或肾移植，存在巨大的市场；同样的，在肝纤维化领域，最为人熟知的就属NASH，即使NASH机理如此复杂，药物开发如此复杂，FDA甚至不惜为了NASH开发改了审评标准，但仍有大量企业涌入赛道，为什么？为的是那高达1-3%发病率的巨大市场！如此巨大的市场，赛道竞争远未达到红海，且临床上存在如此强烈的未被满足的需求，谁敢言抗纤维化领域面临的不是一篇星辰大海？
当下，国际局势风云诡谲，在贸易纷争、全球疫情形势复杂、全球政治经济格局面临百年未有之大变局的情况下，加强创新已经成为大国崛起的必由之路，医药领域的创新亦成为衡量国家科技创新水平的重要标志。做投资也是，顺势而为才是王道，避免照抄me-too、减少缺乏自研的License-in，也是要求投资人更加重视源头创新与原创技术。同样的，在抗纤维化领域，怎能少了中国力量与中国新？
北京大学基础医学院免疫学系王应教授课题组通过建立细胞趋化筛选平台，原创发现多个尚无功能报道的具有趋化活性的细胞因子，其中发现的治疗纤维化的新靶点PSMP，PSMP在机体正常组织细胞低表达，损伤和纤维化组织（IPF肺泡上皮细胞、多病因引起的肝纤维化/肝硬化的肝细胞、多病因引起肾病的肾小管上皮细胞等）高表达，使其潜力与产业转化力，令人眼前一亮。任何一个创新药物靶点的建立，都是巨大的系统性工程，需要长期的积累与铺垫，PSMP靶点的发现与建立也凝结着两代中国医药工作者的智慧与努力。北京大学基础医学院免疫学系、人类疾病基因研究中心主任马大龙教授自21世纪伊始即开始着手建立从人类功能基因组发现新细胞因子的平台（马教授是国内功能基因组研究领域的先驱与引路人，人类功能基因组是医药界重要的创新源泉，目前国际上多款新药如Prolia、Benlysta的开发均得益于功能基因组数据），致力于原创发现新细胞因子及其可能的原创新药。王应教授靶点的发现是建立在马教授平台巨人的肩膀之上，两代人集20载攻其一役，自主源头创新的靶点PSMP才得见世人。正如前文所讲到的，抗纤维化一大思路是靶向TGF-β上游通路，影响炎症环境形成。PSMP是具有趋化活性的细胞因子（chemotactic cytokine），由受损器官的实质细胞（肝脏的肝细胞，肾脏的肾小管上皮细胞等）分泌出来，作为CCR2的配体募集外周血单核细胞，影响单核细胞分化成为巨噬细胞促进炎症和纤维化进程。PSMP的独特机制，靶向TGF-β上游通路，影响炎性环境。在动物模型抗体治疗中已经证实，中和PSMP可以降低下游TNF-α，IL-6等下游级联炎症因子和TGF-β。另外，PSMP的应用除了纤维化疾病之外，显然在伴随损伤和炎症的疾病中有也会有应用，PSMP中和抗体在急性肾损伤、aGVHD和cGVHD中也证明了有效性。值得注意的一点是，PSMP的活性具有良好的细胞特异性，大大增加了其成药性。PSMP是由受损器官的实质细胞分泌出来，在正常组织中广泛低表达，因而可较好避免靶向炎症通路所带来的副作用。动物实验已经证明，PSMP敲除显著改善纤维化，且无显著不良反应，具有潜在的成药价值。“目前，王应教授团队与枫树生物合作研发PSMP抗体药。枫树生物是专注于自身免疫创新靶点药物开发的初创公司。公司的核心管理层具有多年的新药研发经验，专业背景涵盖抗体发现、抗体工程、临床前药物开发，更有多年服务国际药企的CRO管理经验。枫树生物相信，由于国家20年对生命科学领域的大资金投入，国内科研机构已经积累出了不少创新靶点素材。只要下功夫寻找，专业新药开发团队有能力在国内科研机构中找到潜力创新靶点，并开发出国际一流的创新药物。目前，枫树生物已经围绕PSMP新靶点建立了完备的专利壁垒，筛选出了具有高亲和力的候选PSMP中和抗体，已在几个大适应症动物模型上证实了PSMP中和抗体的体内有效性，包括急性肾损伤/肾纤维化、胆管炎/纤维化、肝纤维化、炎性肠病、aGVHD/cGVHD等。PSMP的研究数据已经可以支持其成为纤维化领域的潜在重磅新靶点。”千亿级别的抗纤维化市场，在国内创新的大环境下，真正从源头的“中国新”，未来已来，你来不来？
