脑积水中的物理学（二）——低压性脑积水
Pang D, Altschuler E. Low-pressure hydrocephalic state and viscoelastic alterations in the brain. Neurosurgery. 1994;35(4):643-55; discussion 55-6.
一、“低压性脑积水”的提出和特点
我们常会听到“常/等压性脑积水（Normal Pressure Hydrocephalus，NPH）”，字面上的定义就是颅内压（ICP）位于正常值范围内（成人7~15cmH2O）的脑积水。那么“低压性脑积水（Low Pressure Hydrocephalus，LPH）”是不是就是ICP低于正常值的脑积水呢？
1994年Pang等人报道了一组12例的病例回顾。临床过程见图1-3。
图1
图2
图3
图1展示了这组病例的年龄、性别，这些病例在基础病变（cause of hydrocephalus）的基础上经历了一些临床过程（other clinical data），然后均接受了VP分流且达到了较长期的脑积水的缓解（duration of stable shunted period），使用的分流阀为不可调压的Hakim中压阀（5.5~8.8 mmHg），在出现所谓“LPHS”临床症状前又经历了一些偶发的分流后事件（preceding incident）。
图2罗列了这组病例治疗“LPHS”的全过程。在出现LPHS症状（图3）一段时间后（duration of LPHS symptoms），早期的病例在排除分流管堵塞的前提下，均按常规更换了阀门（中压到中压，无效后再中压到低压，shunt revision data），然而这些病例并未像通常的脑积水患者那样得到缓解，而是临床症状进行性加重、脑室体积进行性增大（ventricular/biparietal ratio，由LPHS前的pre-LPHS发展至症状高峰期的peak-LPHS）、而ICP则是在之前引流阀的正常范围甚至更低（ventricular pressure，peak-LPHS，2.2~6.6 mmHg）。
此时，治疗策略改变，进行了负压脑室外引流（sub-zero EVD），具体方法为：引流管口每天下降2-4cm，在每次调整后24小时行头颅CT观察脑室大小，当CT首次出现脑室缩小征象，则保持该高度至少2天，再复查CT观察脑室是否进一步缩小，若非，则继续下降管口，直至脑室大小恢复至LPHS前的基线，且保持3天，此时的外口高度即反映了负压的最低值（EVD nadir，-1.5~-14.7 mmHg）。此后即按每天2-4cm的速度上升管口，且依然每天行CT观察脑室大小，若脑室大小保持、而外引流压最大值（EVD zenith，3.7~7.4 mmHg）上升到正常范围（3~9 mmHg），则提示治疗成功，经过这过程的脑室外引流治疗（duration of EVD），可以据此更换最终的VP分流阀门（final shunt pressure）。若在上述过程中脑室再次扩大，则重复之前的sub-zero过程。
图2中另有一列为PVI，这个非常重要，后文详述。
此后又有多位作者描述了类似的病例，临床均符合1994年的这第一篇报道特点（图4）。由此可知，低压性脑积水LPH是基于不同病因、但又具有相似临床过程的一组病例提出的，其特点为：
1、各种病因引起的脑积水，在早期经过常规中压VP分流可有长期缓解；
2、随着时间延长或由于某些事件的效应，上述分流稳定状态被打破，再次出现脑积水表现，包括临床症状和影像学的脑室扩大；
3、更换分流阀门甚至到低压范围，上述脑积水表现仍进行性加重；
4、然而ICP处于正常范围低限或低于正常范围；
5、予以sub-zero负压脑室外引流，才可缓解症状、逆转脑室大小，且可使ICP回升至正常范围。
图4
二、LPH的物理学机制
LPH的发生，甚至是所有脑积水的发生，个人理解，大的框架都是一个符合物理学原理的力学模型，可以用数学公式来表达（怎么变化）；而推动这个模型里每一个关键环节演变的因素又是，颅脑内各成分作为生物器官而与生俱来的生物学特性（为什么变化）。
2.1 颅内压的物理学本质
颅内压ICP的定义，这个神经科最基本的概念，大家都会说，即颅腔内脑脊液的压强（注意不是压力），可是它的物理学本质到底是啥呢？
高中物理告诉我们，一个装水的杯子，其内每一点的压强，都是由于水的重力引起的，公式为P=ρgh，说明只与该点的深度h和液体的密度ρ有关。对于颅内压，既然其定义就是颅腔内脑脊液的压强，那么很容易想到，脑脊液重力引起的这部分肯定是重要的组成部分，且不同高度（不同解剖部位）的值不同。因此，我们常以室间孔（Monro孔）高度的值作为ICP，即作为植入颅内压监护探头的理想部位，或者脑室外引流时引流管外口平外耳道连线时测出的值。
可是上面的“水杯模型”跟我们的颅内压存在一个明显的不同，即同样作为容器，水杯本身是硬的、不可舒缩，而脑室的容器——脑组织则是软的、具有可舒缩性。这时容易想到，颅内压的形成，除了上述脑脊液重力成分以外，是否还有脑组织的回缩力因素？
由此假想一组物理模型（图5）。失重状态下，ρgh即可被略去。一定体积的水悬浮在空中，水分子由于分子间引力、斥力和表面张力，自然而然形成一个球状物；这时候外面套个跟它体积一样大小的塑料袋，塑料袋当然不承受压力。同样在失重状态下，往一个小气球内注水，当气球体积膨胀到跟上述水球一样大时，很容易想象，气球壁由于形变，任意一点会产生两个与拉伸方向相反的回缩力，其合力向量作用于水球并指向球心；反过来，水球对气球壁的力为离心方向；这个水对气球壁的“张力”，其本质又是由于水分子之间的距离缩小，分子间斥力大于引力而形成的净“斥力”。再回到正常重力场下的气球装水模型，根据上面的分析就可以推测，测量其内任意一点的压强，均包含两个成分——1、重力ρgh部分；2、水分子斥力部分，其产生原因在于弹性容器的回缩力。那么，ICP的物理学本质也应该如此。
图5
2.2 球形弹性容器的压强-容积曲线
上面说了那么多，目的是为了思考下一个问题——随着容积的增大，弹性容器内的压强怎么变化？通过刚才的分析，容积增大可以引起ρgh的h增大，但正是由于还存在另一部分因素（容器回缩力），这个问题就变得复杂的多。
这里再引入一个生活中的物理模型。吹气球，一开始很费力，但随着气球增大到一定程度，又变得很轻松。说明随着容积的增大，压强（继续吹大所需的力）的变化并不是简单的线性。再看另一个很有意思的物理实验：两个相同材质的气球，吹成一大一小，然后开口用管子相连，问两者的变化？实验结果是大的更大，小的更小，最终保持一个稳定状态。这其中的物理学原理其实并不简单，《中学物理教学参考》杂志2013年的《大小气球对接现象的量化解释》一文详细阐述了其中的物理原理，其实最终的实验结果根据初始两球的相对大小，可出现5种情况3种结局。具体推导过程不详说了，但其中给出了一个压强-容积（气球半径）关系公式和曲线（图6）：随着体积的增大，在未达到起始半径两倍值前，压强的增大并非线性；超过两倍后，压强反而递减。
图6
上述问题，其实早在1968年，就有神经科学家在研究常压性脑积水NPH时做了相似的推演（Geschwind N: The mechanism of normal pressure hydrocephalus. J Neurol Sci 7:481-493, 1968），描绘出了张力（T）-半径（R）曲线（图7）。张力即我们提到的弹性球形容器的回缩力，曲线的“弧度”（任意点的切线斜率）为dT/dR。随后根据P∝T/R，推导得出下图公式，即压强（P）-半径（R）关系的公式。由此公式可知，当dT/dR（T-R曲线的斜率）=T/R（B点），dP/dR（P-R曲线的斜率，该曲线未画出）为0，即此时随着R变化，P不变，即达到Pmax；当dT/dR>T/R（A点），dP/dR>0，即此时随着R变化，P增大；当dT/dR<T/R（C点），dP/dR<0，即此时随着R变化，P变小。
图7
2.3 颅内压的压强-容积曲线
颅脑跟上述物理模型相比，就又复杂了。一方面来自物理学因素，即与之前简单的气球模型相比，颅腔者，对于脑室内的脑脊液，由脑组织（弹性容器）包围以外，更外层还有无法形变的颅骨包围（非弹性容器）。另一方面则来自生物学因素，即颅腔内各种成分之间的比例可以变动以代偿，目的是使得容积纵然增大，也并不引起太过剧烈的ICP升高。
上述因素即形成了颅内压特有的压强-容积曲线，即著名的Monro-Kellie曲线。引起该曲线横坐标（容积V）增大的原因，可以是各种病因，如血肿、肿瘤、脑积水等。图8左反映的是占位性病变下，原有正常成分不同程度地缩减。图8右则反映了在脑积水情况下，即脑室体积增大成为横坐标增大的原因。此时有两个在脑积水机制中特别重要的物理学概念：
图8
compliance（C），定义为曲线的斜率的倒数。这里先理解曲线的斜率的意义较为容易，即随着曲线的上升（脑积水越来越严重），脑室扩张相同的体积，造成的颅内压的升高越来越明显；那么斜率的倒数，即升高同样多的颅内压，所需的脑室扩张量越来越小了，即轻微的增加脑室的体积，颅内压即可升高很多。随着横坐标的增大，斜率增高，compliance变小，反映的正是脑组织继续代偿能力的下降。
PVI（pressure volume index），其实是compliance的另一种表达形式。将compliance计算公式中的分母ΔP取log对数后，会神奇地发现，ΔV的增大是线性的。也反过来说明，Monro-Kellie曲线是呈对数升高。PVI是Log压强-容积直线图的斜率的倒数，自然就是一个恒定值。因此，PVI，同样反映了脑组织对抗脑积水的代偿能力，而由于这一数值是个恒定值，PVI更像是该脑组织的特有属性。PVI越大，意义即，引发同样的P对数增加值，所需扩大的脑室容积越大；类比为弹簧，即产生同样的弹力变化，这根弹簧需要拉的更长；即弹簧（脑组织）越松弛。（高中物理中弹簧的劲度系数k=T/ΔL，因此，k值越大，弹簧越精致，与PVI的概念呈反比）
因此可以这么理解，compliance反映了同一脑组织在不同阶段（脑室大小）的代偿能力，阶段不同则数值不同；PVI则反映了该脑组织与生俱来的固定代偿能力，换句话说，脑组织不同则数值不同。
同一脑组织的PVI由于各种生物学因素导致了改变，正是目前认为的LPH的病理机制——PVI增大了，脑组织松弛了，即相同压强的ICP（正常压力或低压），脑组织难以抵抗了，脑室扩张得厉害了。由此，正常脑、脑萎缩、LPH三者的区别，可以用下图（图9）来表示：
图9
左、中、右三个装满水的气球依次代表正常脑、脑萎缩、LPH。三者的ICP均为相同高度水柱的Pn。脑萎缩者，气球的材质（弹性）同正常（颜色同为绿色，且轮廓粗细一样），但用料面积大，所以相同的Pn，形成的体积（脑室）也就大。LPH者，气球的材质和用料面积本来都同正常，但由于某种原因（基础病因和后续改变），弹性变的松弛了（PVI增大，颜色从绿色变成了紫色，且轮廓变细了），因此相同的Pn，可形成更大的体积（脑室）。
PVI可以根据患者的头围和椎管长度来预测正常值；而实际值则可以通过bolus infusion技术，即在脑室内注射少量体积的液体，测量注射前后的ICP值，然后根据公式直接计算出来。实际值与预测值相比较，可用以治疗前后的评估（图10）。
图10
2.4 低压性脑积水的物理曲线
前面讲了那么多，无非是说明了ICP（脑室内压强）随颅内容物体积V的增加（对于脑积水，V的增加即脑室的增大）而增加不是线性的，从而引出了PVI这一关键概念。可见，之前讨论的对象其实是脑室。
接下来，我们的研究对象有所转变，即针对脑组织。如图11，对脑组织的受力分析，Pi（inside）指脑室内脑脊液对脑组织内表面（脑室的室管膜面）向外的张力（形成原因是水的重力及水分子间的斥力，见上文），Po（outside）指颅骨、硬膜对脑组织外表面（皮层）向内的压力。γ为b/a，代表脑室的大小，脑室增大，a增大，b不变，γ变小。对脑组织内任意一点作受力分析，受到平行于半径的radial力和与之相切的tangential力。再引入Poisson's ratio（ν），即脑组织的弹性模量（elastic modulus，个人理解为与劲度系数k、PVI等类似的一个参数），则得到了下面这一堆天书一样的公式。
图11
公式本身看不懂没关系，但由此绘制的曲线图，则是理解LPH的关键（图12）。
图12
此图横坐标为Pi/Pin（n是normal），纵坐标为Po/Pin，分别是脑组织内表面和外表面受力与Pin的比值，而这个Pin即为正常情况下脑组织内表面受到的压力，即正常的脑室内压力，即正常的ICP。从N-B-C-C'-D-E的过程，来详述LPH的发生发展机制。
N点：代表正常脑组织正常Pi（ICP）的情况，此时Po为0（即颅骨对皮层无压力，根据上述公式可计算而来）。
N-B：即正常脑组织Po随着Pi增大的曲线。Pi增大，脑室体积V增大（根据上一节的压强-容积曲线），γ变小，根据上述公式，Po增大。
B-C，随着V增大，Pi、Po均增大，脑组织在B点受内外夹击到了一定程度，此时，代偿机制（血流减少等）已耗竭，只能通过挤出脑组织的细胞间水份来继续代偿。这时的脑组织就如同海绵，当海绵被挤出水份后，就又变得松弛了——B点脑组织的PVI变大。图中不同的曲线，代表的正是具有不同PVI的脑组织，越陡峭者PVI越大。因此，此时的B点需要“跃迁”到更陡峭的曲线上，该曲线代表的就是脑组织挤掉水后，PVI增大（变松弛）后的状态，此时不变的是Pi。因此，B垂直向上“跃迁”到C点。至于为何能通过挤出脑组织的细胞间液来继续代偿，这就涉及LPH的启动性生物学机制了，不是这里能讨论的了。
C-C'：C点和B点差别在于，同样的脑室扩张度（V增大到一样）时，更松弛的脑组织（PVI增大，C点）需要的Pi，比紧致的脑组织（PVI正常，B点）需要的Pi，明显要小。因此，C后退至C'点（横坐标Po减小）。也就是说，由于脑组织变松弛了，在维持同样的脑室体积时，所需的ICP变小了。
C'-D：C'的纵坐标仍然比B的纵坐标大，即，从B到C'，脑组织的Po仍然是升高了，即，较之B点时，C'点脑组织仍然有水份被继续挤出。因此，弹性继续改变（PVI继续增大，继续变松弛），曲线再次改变（向上“跃迁”），即C'点“跃迁”至D点（这里类似B-C的“跃迁”）
D-E：上述循环不断进行，直至脑组织内的水份已经没有多余的可被挤出，即脑组织的PVI不能再变大，脑组织松弛到了极限，此时的Pi已经降至最小，而P0升至最大。
有几个注意点：1、个人认为，图中E点的横坐标不一定需要等于原先的N点，而是取决于脑组织的细胞间水份不能再被挤压出时的Pi值在哪里，只要水不能再被挤出，脑组织的PVI就不会再变化，曲线就不会发生跃迁。2、真实状态下的“跃迁”也不应该是图12那样的阶梯式，而应该是由C'-D'-E'-F'……这些带'的点连接起来的柔滑曲线。3、关于“挤水”的问题，在之后的一篇文献中（Akins PT, Guppy KH, Axelrod YV, Chakrabarti I, Silverthorn J, Williams AR. The genesis of low pressure hydrocephalus. Neurocrit Care. 2011;15(3):461-8），有人提出相反的看法，认为LPH的脑组织不是水份被挤掉，而是细胞通透性因为某种原因增高，反而又能“吸水”了，并举出脑室周的水肿带作为证据。这里的看法是，脑室周水肿带的形成其实是失代偿后，脑室进一步扩大的表现，即这部分脑组织其实已经不再作为脑组织而是作为脑室的最外缘一部分了。
上述复杂文字用熟悉的生物学语言来描述就是：LPH病人在早期会经历一段引流不畅的过程，致使ICP增高，引起脑室扩大，脑组织细胞间水份被挤出，脑组织的PVI增大，变得松弛。此时ICP虽然得以减小，但由于脑组织松弛得更厉害，致使此时的脑组织依然无法抗衡已经减小后的ICP，脑室继续扩张，脑组织内水份被进一步挤出，PVI进一步增大，如此恶性循环继续。直至脑室体积V极度增大，而ICP正常或变小。
以上是LPH形成的过程，那么sub-zero脑室外引流又是如何逆转这一过程的呢（图13）？
图13
右侧是原文中的图，修改后的左图更符合临床处理的过程，以此为准。
E-F-F'-G（绿色）：即图12中N-B-C-C'的反过程。E-F，即将脑室外引流的外口高度向下第一次降低（2-4cm/d），即Pi（ICP）降低，脑室缩小，Po随之缩小。在F点，发生了重要的生物学机制的逆转，即水份重新回吸入脑组织（为何此时可逆转，生物学机制未知），PVI减小，曲线即向下跃迁。此时，由于脑组织变得紧致了，维持同一脑室扩张度需要的Pi变大了，即F'沿新曲线向右滑动到G。
G-H-H'-I（红色）：继续重复上述过程。
I-J-J'-K-N（蓝色-紫色）：I-J，随着Pi的进一步下降，在J点，Po（纵坐标）为负值。水份吸收，PVI继续变小，J“跃迁”到J'，此时所需的Pi增大，故向右滑动到了K。这时，复查CT提示脑室恢复正常大小，且能保持3天，即可逐渐上抬外引流管口，使Pi逐渐恢复，最后到达N。
原文的右图之所以认为有误，是因为按照图中的意思，降低外引流外口的过程只有E-E'这一次，幅度很大，之后的过程则不再需要调整；这显然与临床实际操作中逐渐降低Pi（2-4cm/d）是不符合的。
关于左图，另有几个注意点：1、治疗的最终状态，应该是脑组织不再受到颅骨压迫（如果此时去骨瓣，骨窗压力为0，从而不再出现脑组织受压的临床症状），即Po=0，即纵坐标为0，即回到横轴上即可，而横坐标的值并不太重要，因此并非必须回到N点。2、由I-J可知，所谓的sub-zero，是指Po一定要经历负值这一过程，因为每次跃迁后，纵坐标都会有所回升，那么想要纵坐标最终到达0，就必须有一个从负值回升到0的过程。而对于Pi，但从曲线来看，则并不一定要经历负值。但是临床过程中，所谓的sub-zero指的应该是Pi低于0的过程，因此，实际情况可能是，所有曲线需整体向左侧移动。
最后，作者提出了对于各种不同脑积水状态本质的猜想——PVI的不同（图14）。LPH就是PVI最大的极端情况，即脑组织过于松弛，很小的ICP即可将脑组织撑大；与之相对的另一极端就是裂隙脑室综合征（slit ventricle syndrome）中的高颅压型，其PVI低于正常，即脑组织过于紧绷，很大的ICP仍无法将脑组织撑开。其间，则是脑积水的其他各种状态，包括常压性脑积水NPH，实质上是PVI还未增大到如同LPH的一种状态。
图14
写了这么多，其实都是出于对神经外科先行者们23年前的一篇老文献的粗浅认识，不得不感叹老外的治学严谨细致。对于ICP方面的各种临床问题，还有太多太多没有搞清楚的，这真的需要多学科（医学、物理学、数学）来共同探讨研究，也再次印证了一个观点——物理学是科学大厦的根基，数学是钢筋水泥，而生命科学是高层建筑，医学更是塔尖的璀璨明珠。
最后，真诚感谢我的高中物理老师、敬爱的班主任张龙老师在前段时间跟我这方面的讨论和帮助；更重要的是，这么多年来，我对科学问题的逻辑思维，很大一部分来源于他在教我们力学章节时的方法学。我想，这才是基础教育应该起到的意义——知识并不重要，重要的是随时获取知识的能力。
参考文献：
1、Pang D, Altschuler E. Low-pressure hydrocephalic state and viscoelastic alterations in the brain. Neurosurgery. 1994;35(4):643-55; discussion 55-6.
2、Lesniak MS, Clatterbuck RE, Rigamonti D, Williams MA. Low pressure hydrocephalus and ventriculomegaly: hysteresis, non-linear dynamics, and the benefits of CSF diversion. Br J Neurosurg. 2002;16(6):555-61.
3、Akins PT, Guppy KH, Axelrod YV, Chakrabarti I, Silverthorn J, Williams AR. The genesis of low pressure hydrocephalus. Neurocrit Care. 2011;15(3):461-8.
4、Ly-Liu D, Benatar-Haserfaty J, Bellver LS. Low-pressure hydrocephalus: A Case Report. Int J Clin Anesthesiol. 2015;3(1):1042.
5、《Adult Hydrocephalus》2014