T细胞过继疗法临床发展的20年变化

嵌合抗原受体和T细胞受体(CAR-T/TCR-T)细胞免疫疗法是利用T细胞的细胞毒性潜能以抗原特异性方式根除癌细胞的靶向细胞疗法。治疗方法首先对患者分离的T细胞进行基因修饰,以便在细胞表面表达所需的CAR或TCR,基因修饰的T细胞随后被注入患者体内,最终与癌抗原直接接触,从而杀死癌细胞。

在过去的20年里,CAR-T和TCR-T细胞疗法从概念性的验证试验到目前上千个注册的临床试验,经历了翻天覆地的变化。2017年,美国食品药物监督管理局(FDA)首次批准了两种CAR-T疗法,即tisagenlecleucel(Kymriah®)和Axicabatagene ciloleucel(Yescarta®),分别用于治疗急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤。到目前为止,已有5种CAR-T疗法得到了批准。CAR-T/TCR-T疗法作为癌症治疗方面革命性的生物技术产品,展现出未来征服癌症的卓越潜力。

在近20年的时间里,在clinicaltrials上总共有上千个注册的临床试验,其中有627项处于活跃状态。在这些活跃的临床试验中,390项试验(40.7%)处于第1阶段,221项试验(23.1%)处于第1/2阶段或第2阶段,10项处于第2/3阶段或第3阶段。

从2007年开始,CAR-T/TCR-T细胞疗法的临床试验开始缓慢增长,从2013到2020年,细胞免疫疗法经历了跨越式的加速增长。

尽管所有疗法的启动试验数量都有所增加,但CAR-T试验数量的增长速度明显更快,从2013年到2020年底,CAR-T试验的启动年复合增长率为38.7%,而我其他疗法为25.6%。

除了CD19,CAR-T疗法临床上最常见的靶标还包括BCMA,CD22等,BCMA的试验从2016年的7项试验增加到2020年的85项,在治疗多发性骨髓瘤的试验中取得了令人鼓舞的结果。

在2015年之前,针对实体瘤的试验与针对血液肿瘤的试验几乎同步,但在2016-2020年,针对血液肿瘤的试验启动了479个(64%),而针对实体瘤的试验启动了265个。血液学试验启动总体增加的一个因素是中国发起的试验数量增加。

在2016-2020年,针对血液肿瘤启动的试验远远超过针对实体肿瘤的试验,大多数血液学试验(90%)是针对B细胞白血病和淋巴瘤的CAR-T或多发性骨髓瘤。其他血液肿瘤试验针对髓系白血病或T细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。虽然主要是CAR疗法,但也包括TCR疗法和其他相关疗法。

自2013年以来,招募不同实体瘤患者的CAR-T/TCR-T临床试验数量迅速增加。针对实体瘤的靶点包括60多种抗原或癌蛋白,最常见的靶向抗原是NY-ESO-1、间皮素、EGFRvIII、GD2、HER2和MUC1。最常见的靶向组织类型是脑和神经组织癌(52项)、肝癌(42项)、女性生殖系统癌(37项)和肺癌(31项)。

临床试验分析表明,过去20年里,CAR-T/TCR-T的细胞免疫疗法经历了飞跃式的发展。除了CD19以外,更多的靶点选择使CAR-T疗法更加多样化。一些新型的疗法也被开发出来,例如,一些临床试验使用同时靶向CD19和CD20或CD22的双特异性CAR-T细胞(NCT03271515,NCT03241940);表达重组受体,如EGFRt,用于抗体介导的患者CAR-T细胞清除,或使用PD-1缺失的T细胞避免免疫抑制(NCT03085173,NCT03298828)。此外,联合使用抗CD19和抗BCMA CAR-T细胞,总体应答率高达95%,CAR-T/TCR-T的这些临床试验代表了未来细胞免疫疗法的趋势。

目前,CAR-T细胞疗法针对实体瘤还有很多障碍,但是随着越来越多的CAR-T/TCR-T产品开展临床试验,相信我们很快就可以看到CAR-T/TCR-T在实体瘤的突变进展。

参考文献:

1.Tracking the CAR-T Revolution: Analysis of Clinical Trials of CAR-T and TCR-T Therapies for the Treatment of Cancer (1997–2020). Healthcare (Basel). 2021 Aug; 9(8): 1062.

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