肿瘤患者食欲的评价及药物干预
杜红珍，魏雨佳，张玲玲，李增宁
河北医科大学第一医院
食欲下降是肿瘤患者常见症状，可导致营养摄入不足，使患者出现全血细胞减少、体重下降、脂肪组织和骨骼肌减少、生活质量下降等问题，不利于抗肿瘤治疗措施的实施。准确评估厌食症的过程，无论对研究还是临床管理都极为重要，科学的食欲评价方法和技术不仅是营养工作者客观评价食欲的工具，也是进一步认识和预测营养不良的基础。本文通过回顾国内外发表的肿瘤患者食欲评价及癌性厌食的相关文献，综述目前肿瘤患者食欲的评估方法及常用治疗药物，但尚无一致认可的肿瘤患者食欲评估工具，常用方法包括：询问法、视觉模拟测量、厌食/恶液质治疗的功能评估、肿瘤患者食欲症状问卷、简单营养食欲评估问卷及口头评价量表等，且各有侧重。尽管临床上可通过药物干预改善肿瘤患者的厌食状况并增加体重，但仍需权衡药物的相关副作用，以期有效帮助肿瘤患者改善食欲，并使其获益最大。
基金项目：国家自然科学基金面上项目（81373046）
通信作者：李增宁（lizengning@126.com）
原文参见：肿瘤代谢与营养. 2017;4(1):120-124.
食欲受下丘脑弓状核、脑孤束核的中枢神经递质及外周激素共同调节【1】，食欲亢进或减退会引起肥胖或消瘦等一系列营养问题。厌食（anorexia）是晚期肿瘤患者所经历的一种常见症状，也可以发生在某些胃肠道肿瘤，如胃、结肠、直肠、胰腺肿瘤，甚至可能是早期肿瘤患者的唯一症状。食欲减退导致的营养摄入不足会引起全血细胞减少，使患者难以进行有效治疗，同时引起体重下降、脂肪组织和骨骼肌减少、生活质量下降也不利于抗肿瘤治疗措施实施。准确评估厌食的过程无论对研究还是临床管理都极为重要，科学的食欲评估方法和技术不仅是营养工作者客观评估食欲的工具，也是进一步认识和预测营养不良的基础。有数据显示，食欲减退可见于30%～60%的晚期肿瘤患者，这个统计数字差异也反映了目前对于肿瘤患者厌食的评估缺乏统一标准，且对于不同类型肿瘤及不同阶段患者的评估工具选择无明确证据支持。本文对目前肿瘤患者食欲评估方法及常用治疗药物进行综述。
1 食欲、厌食及厌食-恶液质综合征
食欲可通过刺激机体摄入食物为机体供能，因而被视为能量摄入和消耗的桥梁。食欲是一种主观感受，可能大幅度改变也可能完全丧失。目前并无确切临床参数或阈值能够评估和判断食欲。厌食通常被认为是一种非主观食欲下降状态【2】，也可认为是食欲下降、易饱及味觉改变等症状的综合表现。恶液质是一种非自主体重丢失状态，常伴发于厌食后而被称为厌食-恶液质综合征（CACS）【3】。厌食也常是CACS的一个前驱症状，而CACS一旦发生，现有的药物和治疗方法很难将其逆转【4】。
2 肿瘤患者食欲下降的发生机制
肿瘤患者食欲减退可由多种原因引起，可分为原发性厌食及继发性厌食。原发性厌食的原因并不明确，根据已有动物实验结果认为，肿瘤导致的厌食症状是由控制食欲的中枢神经和外周神经信号改变引起。这一假说涉及到下丘脑和胃区白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α、睫状体神经营养因子以及白细胞介素-6的定性及定量变化，也可能是外周促进食欲的神经肽Y和降低食欲的阿黑皮素原信号之间失衡的结果【1】。肿瘤细胞产生的乳酸、酮体等代谢产物也可使患者出现恶心、食欲下降等症状【5】。继发性厌食常见原因包括抑郁、便秘和疼痛等【6,7】。另外，抗肿瘤治疗及麻醉镇痛药等也可导致食欲减退甚至完全丧失。
3 肿瘤患者的食欲评价方法
常用的食欲评价方法包括：问卷法、生物标志物法及膳食模式等。生物标志物包括：胆囊收缩素、瘦素、胰高血糖素样肽-1等；膳食模式法是假定用餐间隔时间与饥饿感有关。对于肿瘤患者，目前的研究多以问卷法为主。
3.1 询问法或简单评级：临床上医务工作者常通过询问患者是否食欲下降判断其是否存在厌食，也可认为此方法是对厌食的定性评价。欧洲肿瘤研究与治疗组织生存质量问卷（EORTCQLQ-C30）是国际上应用最为普遍的评价肿瘤患者生活质量的量表，该量表由30个问题构成【8】，分别从五种功能（生理、日常生活、认知、情感和社会功能）、三种症状（疲劳、疼痛、恶心呕吐）及整体健康状况、整体生活质量和其他单独的六项（睡眠质量、食欲、腹泻、便秘、呼吸困难和经济状况）指标对患者生活质量进行评估。该问卷中有一个涉及食欲的问题，且将食欲分为四个等级，分别为没有、有一点、稍差、非常好。Solheim等【9】在探讨摄食量减少、体重减轻和食欲减退三者之间的关系时，应用该量表的食欲评价条目对885例肿瘤患者进行食欲评价，发现有13%食物摄入低于正常水平的患者食欲良好，25%食物摄入正常或增加的患者出现了食欲下降，且食欲下降与体重丢失的相关系数为0.5。Ogama等【10】则将食欲的好坏分为5个等级，1代表没有食欲，5则代表食欲非常好，通过此方法可对调查者的食欲进行定量评价。
3.2 视觉模拟测量：视觉模拟测量（VAS）常常被认为是疼痛评价的金标准，随后VAS也被用在评价食欲的主观感受中。VAS是一条长度为100mm或150mm的线段，线段的两端分别指向“我一点也没有食欲”和“我的食欲非常好”，见图1。
图1、视觉模拟测量方法
受试者根据他们的感受程度在线段上做标记。通过测量从线段的左边到标记点的距离定量评价食欲。该方法的结果同食物摄入量呈正相关，且具有较好的敏感性和重复性，因此在肿瘤患者的食欲评估中常采用此法【11】。然而考虑到食欲也可被认为是多维度的一种主观感受，研究人员【12】根据影响食欲的因素，设置了7个问题。包括：你现在有多饿？你有多想吃？你能吃多少？你有多饱？你有没有想吃一点甜的东西？你有没有想吃一点咸的东西？你有多渴？每个项目均用VAS法评估感受程度，最后综合评估患者食欲。目前研究认为，大于50mm或70mm可判定厌食症。另外，传统的VAS评价方法主要通过笔和纸记录，简单且便捷，然而评价时需测量每一条线段的长度且需手动输入每一个数据。随着电子食欲评价系统（EARS）【13】及手持电子设备的发展，研究者已可采用iPad【14】评价患者的食欲。然而如何清楚地向患者解释VAS的使用方法是困扰研究人员多时的一个重要问题。VAS常在追踪患者食欲状况改变时使用。
3.3 厌食/恶液质治疗的功能评估：厌食/恶液质治疗的功能评估（FAACT）是在肿瘤普适性量表基础上针对厌食/恶液质相所制定的量表，其中包括18个关于食欲的问题。每一条目对应得分为0～4分，满分72分。在此基础上Ribaudo等【15】将其缩至12个问题，即厌食/恶液质子量表-12（A/CS-12），且对其信度及效度进行验证，见表1。该问卷建议，得分≤24分可认为患者存在厌食。也有研究认为，利用该截断值会低估患者厌食率，欧洲临床营养与代谢协会建议将截断值提高到30分。在一项针对肺癌患者的研究中，体重下降组及体重无改变组的平均得分均＞30分（体重下降组：37.2±6.5分；体重无改变组：33.1±7.7分）【16】。近日，研究人员通过以EORTCQLQC-30的厌食症状分级询问法为标准，发现当FAACT-A/CS得分≤37分时灵敏度为80%，特异度为81%【17】，因此该量表在使用时仍需考虑截断值的影响。考虑到A/CS-12仍然较为繁琐，Davis等【18】在其基础上制定了简单厌食量表，该量表通过将两个问题得分相加，问题1得分范围为0～10分，问题2中食欲差的程度为轻微、中等或严重，分别被计分1～3分。量表总分范围为0～13分，0～3分判定为食欲差，4～7分为中等食欲，8～13分为食欲良好。该量表与A/CS-12有较好的相关性，但会降低对厌食评价的灵敏度。
表1、肿瘤患者厌食及恶病质功能评价量表
3.4：肿瘤患者食欲症状问卷：英国诺丁汉大学Halliday等【19】通过系列研究证实营养食欲问卷（CNAQ）的改进版——肿瘤患者食欲症状问卷（CASQ）预测肿瘤患者体重丢失。研究分为三个阶段：第一个阶段对CNAQ在肿瘤患者中的适用性进行评价，依据评定意见，作者设计出针对肿瘤患者包含12个条目的CASQ，见表2。第二、三阶段即为对新产生的CASQ进行再测信度及效度的评价。结果显示，CASQ的组内相关系数为0.80（95%置信区间：0.68～0.92），两次得分差为0.20（95%置信区间：-1.21～0.80）。且CASQ在预测＞10%的体重丢失时，最佳截断点为29/30（受试者工作曲线下面积=0.75；敏感度=71%，特异度=66%，阳性预测值=19%，阴性预测值=95%）。最终得出CASQ可以预测肺癌及上消化道肿瘤患者体重丢失的结论。最近，巴西对此问卷的葡萄牙语版进行研究【20】，证实该问卷具有较好的信度及效度，但对于如何计算该问卷的得分，研究人员提出，由于总得分受研究对象的影响，宜通过因子得分矩阵调整总得分。
表2、肿瘤患者食欲症状问卷
3.5 简化营养食欲评估表：简化营养食欲评估表（SNAQ）是在CNAQ基础上优化而来的食欲评估问卷，涉及到每餐食量、每天餐数及食物的味道，共包括四个条目，每条目分5个等级，总得分范围为4～20分，见表3。SNAQ可预测社区人员及养老院老年人的体重下降，当研究对象为社区人员时，SNAQ得分小于14分可提示其食欲较差【21】，但对于肿瘤患者，尚未有相关研究。Helfenstein等【22】研究则发现，SNAQ无法预测肿瘤患者体重下降。
表3、简单营养食欲评估问卷
3.6 口腔评估工具：日本针对接受放疗的头颈部肿瘤患者开发了主要包括口腔问题的食欲评估工具【23】。通过调查30名患者得到此工具的初稿，内容包括味觉异常、口干和口腔黏膜炎三部分，见表4。共计19项，每项满分为5分，分数越高提示食欲越差。再由5名工作经验超过5年的护士对该初稿进行效度评价，最终采纳由味觉障碍、口腔唾液分泌异常及水分丢失、口腔疼痛3个因素组成的14个条目为终条目。效标关联效度结果显示：三个因素与整体的经口评估工具、味觉灵敏度、口干、口腔黏膜炎和食欲之间的相关系数范围在0.41～0.89之间。而内部一致性的信度克龙巴赫α系数为0.83，组内相关系数则为0.80。由于该工具具有较好的信度和效度，因此该研究可用于评价头颈部肿瘤患者的食欲。
表4、经口评价工具
4 癌性厌食的药物干预
癌性厌食的管理手段包括药物治疗、营养疗法、社会心理干预等。由于癌性厌食的生理机制复杂，且尚未明确，这也限制了药物的开发和筛选。常用的药物包括：
4.1 孕激素类：此类药物主要是指甲地孕酮及甲羟孕酮。甲地孕酮是人工合成的口服孕激素，除了抗肿瘤作用之外还可下调细胞因子合成，促进食欲。1993年，美国食品药品监督管理局批准甲地孕酮可用于艾滋病患者厌食、恶液质及体重下降的治疗。2005年，Yavuzsen等【24】的研究结果表明，甲地孕酮能够增加成年肿瘤患者体重。而最新的Meta分析表明【25】，对于肿瘤患者，甲地孕酮与安慰剂相比具有改善食欲、增加体重的作用，患者平均增加体重1.96kg（95%置信区间：1.11～2.81）。但也有研究认为，增加的体重主要为脂肪和液体，而不是肌肉【26】。甲地孕酮会增加血栓栓塞发生风险及死亡率，因此使用前患者应该被告知潜在副作用。目前甲地孕酮用于食欲改善时剂量为160mg/d，而用于增重时最佳剂量则为400mg/d【26】。
4.2 糖皮质激素：糖皮质激素可通过抑制肿瘤坏死因子-α，抑制前列腺素合成而改善肿瘤患者食欲。Yavuzsen等【24】系统回顾了糖皮质激素对肿瘤患者食欲的影响，认为现有证据支持糖皮质激素可在短期内刺激食欲。一项针对晚期肿瘤患者的研究显示，每日2次4mg的地塞米松相比安慰剂组可显著改善患者食欲（P=0.013）【27】；每日2次16mg甲泼尼龙同样可改善其食欲【28】。目前对于糖皮质激素的剂型、剂量、使用时间等尚无定论，考虑到糖皮质激素的副作用，仍然不宜长期使用。
4.3 鱼油脂肪酸及其他：n-3多不饱和脂肪酸能够干扰炎性细胞因子合成，因此可能对癌性厌食发挥治疗作用。动物研究发现，n-3多不饱和脂肪酸能够延迟肿瘤引起的厌食发生，逆转体重下降【29】。而非对照研究则显示，单独使用鱼油或与其他营养补充剂联用，可减缓胰腺癌患者体重下降【30】。另外，促胃肠动力药物、抗精神病药等也可发挥改善食欲的作用。
5 结语
食欲下降是肿瘤患者常见症状，对其准确评估可能有助于提高人们对癌性厌食的认知，从而为治疗提供帮助。上述几种对肿瘤患者食欲评估的方法各有侧重，主要通过问卷评价进行，但目前尚无一致认可的评估工具。同样，尽管临床上可通过某些药物改善肿瘤患者厌食状况并增加体重，但仍需权衡这些药物的相关副作用，以期有效帮助肿瘤患者改善食欲，使其获益最大。
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