可治性罕见病—非典型溶血性尿毒症
一、疾病概述
溶血性尿毒症(hemolytic uremic syndrome，HUS)最早由Gasser于1955年报道，主要临床特征是微血管性溶血性贫血，急性肾损伤和血小板减少。HUS的确切发病机制目前尚不很清楚，不同因素引起的HUS的具体机制也不尽相同。目前认为，血栓性微血管病变(thrombotic micro-angiopathy，TMA)是主要的致病途径。各种因素及炎性物质通过不同方式导致微血管内皮损伤，激活血小板使其在损伤部位聚集，大量纤维蛋白在血管内沉积，加上血管内皮本身的肿胀，使管腔变窄。同时，腔内纤维蛋白形成丝网，红细胞及血小板经过时受纤维蛋白网的机械作用而遭损伤，引起微血管性血栓、溶血性贫血和血小板计数减少，肾小球微血管栓塞则会导致肾损伤和肾功能不全。
二、临床特征
HUS的临床表现很复杂。目前，较为理想的分类方法是根据其病因及典型临床特征，分为以下7型：①典型HUS(流行性HUS)。典型的HUS发病前2～14 d常有先兆性腹泻，且多为出血性腹泻，所以又称D+HUS。胃肠道症状往往先于HUS的典型症状之前，并常有下消化道的出血。肾性症状包括血尿、蛋白尿、少尿或多尿。少尿、液体潴留和高血压还会引起充血性心力衰竭。D+ HUS的病程一般为2～3周。②非典型HUS(atypical hemolytic uremic syndrome)(散发型HUS或D- HUS)。此型HUS不伴有先兆性腹泻，占总发生率的5%～10%，可发生于儿童的任何年龄阶段及成人。D- HUS发病无性别差异，无季节性倾向，常隐匿起病，与肿瘤、恶性高血压、先兆子痫等原发病症有关。多数患者在急性期需透析治疗，预后较差，其病死率、复发率及肾终末衰竭发生率都明显高于D+HUS。英国的一项对照研究显示，D- HUS患者病死率为27%，终末期衰竭发生率几乎达一半以上。D- HUS年长患者在急性期病死率很高，发作期有严重肾功能改变者预后也很差。③移植相关型HUS。肾移植后3%～14%的患者会发生HUS，并且与术后环孢素(CsA)的使用有密切关系。移植后发生的HUS部分属复发性，临床表现多类似D - HUS。此型HUS是导致肾移植失败的重要原因，移植物存活率显著低于正常未发生HUS的移植者，并发和未并发HUS的移植肾1年存活率分别为4%和80%。骨髓移植后，HUS的发生率约为6%，多发生于移植术后1～6个月之内。骨髓移植后发生HUS已有很多报道，原因可能与使用CsA、移植后放疗、大剂量化疗及排异反应和感染等因素有关，起病多较急，预后凶险。④肿瘤和化疗相关型HUS。肿瘤患者，特别是进行大剂量化疗的患者中也有较高的HUS发病率，恶性、转移性腺癌的患者中6%可发生此型HUS，其中胃肠道腺癌占一半以上，这些患者预后较差。化疗药物如丝裂霉素、长春新碱、博来霉素等大剂量使用后54天至14个月内可发生HUS，使用丝裂霉素治疗时HUS发生率达2%～10%。HUS的发生与药物的剂量密切相关，累积剂量>60 mg时几乎都不同程度地发生了HUS。⑤妊娠相关型HUS。妊娠期合并感染性流产、妊娠高血压综合征、胎盘早剥等病理产科时易发生HUS，分娩后部分可缓解。妊娠期血液流变学改变和出凝血变化可能是发生
HUS的原因之一。产后HUS也不少见，多数发生于伴严重肾功能不全的神经症状及严重高血压的患者；亦可见于正常分娩，多发生于分娩后3个月以内，平均为2. 6～16 d。产后HUS预后很差，病死率高，可达50%～60%。存活者肾功能不全发生率也很高。⑥家族型HUS。家族型HUS在成人及儿童均可发生，虽少见，但预后极差，儿童患者多为常染色体隐性遗传型，而成人则多为常染色体显性遗传，且女性好发。此型HUS常伴有恶性高血压，其预后更差。⑦HIV感染相关型HUS。1984年首例HIV感染相关型HUS的报道来自一名男性同性恋者。HUS作为AIDS的并发症之一，目前有上升趋势，HUS还可是HIV感染的首发症状。感染和滥用可卡因可能是激发因素，但本型HUS临床病例较少，有赖于进一步研究。
三、诊断
通常根据有无腹泻将HUS分为典型性HUS(D+ HUS)和非典型性HUS(D - HUS)。HUS的典型三联征为急性肾衰竭，血小板计数减少，微血管病性溶血性贫血。典型HUS多有血样便、水样便、腹痛等消化道前驱症状，但约20%患者并无上述症状；非典型HUS无血样腹泻，多与血管病变有关。传统用于HUS辅助诊断的化验检查主要包括：肾脏病理及肾功能的检查，微血管病性溶血性贫血方面的检查、凝血和纤溶功能的检查等。肾脏病理检查中可见：①系膜增宽，毛细血管壁增厚、内皮细胞肿胀、管腔狭窄、内皮下间隙扩大可出现双轨征，可伴有广泛毛细血管微血栓形成；②肾小动脉病变：小叶间动脉血栓形成、动脉内膜水肿、肌内膜细胞增生，伴肾小球缺血性改变；③肾小球及肾动脉病变同时存在。无论以何种表现为主，均不伴有明显的细胞增生及炎细胞浸润。免疫荧光及电镜检查可见血栓以纤维蛋白成分为主，无大量免疫复合物沉积，内皮下可见“绒毛状”透明疏松物质，基底膜结构正常。
补体成分检测：可查C3，C4和H因子，I因子及补体的抗体。所有临床上符合aHUS者需查C3，C4和H因子，I因子，外周血单核细胞CD46表达（流式细胞术）以判断预后和为选择移植提供有用的帮助[1,2] 。临床拟诊aHUS的所有患者需检查ADAMTS - 13活性，如果ADAMTS - 13低于参考值的10%则应检查是否存在遗传缺陷或抗ADAMTS - 13抗体。
有研究认为TTP发病机制与血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS - 13)有关；而HUS发病可能由于细菌毒素或补体异常等因素所致；HELLP综合征诱发TMA是由于血管内皮细胞的严重损害。妊娠晚期ADAMTS - 13的活性下降及产后血液高凝状态也可能是触发TTP/HUS发病的原因。HELLP综合征虽然多数分娩后症状缓解，也应考虑有产后病情恶化的可能，但经治疗后TMA仍不缓解时则应考虑有TTP/HUS的可能。妊娠期TTP常在孕24周以内发病，通过检测ADAMTS - 13可鉴别诊断TTP。当TTP在孕晚期或产后出现时往往与HUS难以鉴别。鉴于两者临床表现类似、治疗手段相似，也有人提议可不将两者鉴别诊断。笔者亦认为因TTP/HUS病情凶险，只有及时控制临床症状才能有效降低病死率，可暂无鉴别诊断。
近年来对这些化验检查的进一步研究发现：氮质血症持续时间的长短可作为肾脏病变后遗症轻重的一预测指标；而血乳酸脱氢酶( LDL)的水平不仅反映血细胞破坏的严重程度，同时也反映组织缺血的严重程度，而且可作为血浆置换治疗反应性的指标。
产后溶血性尿毒症(postpartum hemolytic uremic syndrome，PHUS)为非典型溶血性尿毒症的一种，是指孕妇产后出现以微血管病性及病理性溶血性贫血、血小板计数减少和急性肾衰竭为主要特点的临床综合征，发病率为1：25 000。1968年首次报道PHUS，该病是产科严重、罕见的并发症，早期诊断困难，导致患者病死率高，严重危害孕产妇的生命安全。
四、鉴别诊断
1、HUS与TTP的鉴别
TTP典型表现为Moschcowitz五联征：血小板计数减少、微血管病性溶血性贫血、波动的神经学征象、肾衰竭和发热。溶血性尿毒症综合征(HUS)其特征为Grasser三联征，即MHA、血小板减少和肾功能不全。神经学功能异常主要见于TTP，肾功能异常主要发生在HUS，或认为HUS为肾限性TMA，而TTP则为系统性TMA，与全身血液系统异常有关。TTP和HUS在相当部分病例临床表现重迭，精确区分有时带有随意性和争议，尤其是在成人临床和病理学上难以区分，有作者主张作为单一疾患来描述。也有学者将病因已明确的STx相关HUS除外，将余下的HUS和TTP合称为HUS/TTP。总之，HUS和TTP在发病机制、病理及临床表现、治疗等方面均有许多相似之处，但是否属于单一疾病尚待明确
2、PHUS的鉴别
对于妊娠前或产前健康的患者如出现产后肾衰竭应与妊娠期高血压疾病、血栓性血小板减少性紫癜鉴别[3]。后者为微血管血栓性综合征，主要表现为发热、血小板减少性紫癜、微血管溶血性贫血、中枢神经系统和肾脏受累七联症。
五、治疗
纠正电解质紊乱和透析治疗对改善典型HUS患者短期临床症状有重要作用，胃肠道休息和适当的营养维持也十分必要。非典型HUS、家族性HUS、成人HUS及其他涉及中枢神经系HUS都需要特殊治疗。同时有效控制高血压也十分重要，某些患者使用前列环素治疗有明显效果，但疗程很长；血浆置换或血浆输注也有一定效果，尤其用血浆冷上清液代替全血浆效果更佳，也更易耐受。对于移植相关型HUS，血浆置换是目前最有效的方法。减少或停止环孢素(CsA)的使用往往不仅无效还会激发急性排斥反应的发生。肿瘤和化疗相关型HUS，特殊治疗几乎无效，目前较为有效的方法是：把自体血浆用含金黄色葡萄球菌蛋白A( SPA)的滤过器过滤，再行自体血输注。而妊娠相关型HUS的最佳治疗方法是中止妊娠和支持疗法，包括维持体液平衡及透析等。对HIV感染相关型HUS的治疗基本同非艾滋病患者，但应特别注意致病菌感染的问题，血浆疗法似乎是目前唯一有效的方法，新近有报道采用叠氮胸腺治疗可以缓解病情，但撤药后易复发。
传统治疗HUS的措施包括纠正水电解质及酸碱失衡，纠正贫血和治疗急性肾功能不全（包括透析疗法），近年来除主张早期透析以纠正内环境紊乱外，配合新近提出的一些新的治疗方法和手段，可使本病的病死率进一步下降。
目前，HUS的治疗主要包括血浆置换、透析、降压、改善微循环及应用免疫抑制剂、抗凝解聚、抗感染、纠正水及电解质紊乱筹，但很多治疗尚存争议。由于HUS病情危重，原则上主张以血浆置换为主的综合治疗，但不同病因引起的HUS的治疗并不完全一致。①血浆置换：血浆置换由于可清除患者循环中潜在的毒性物质，因此较血浆输入疗效更佳，尤其重症HUS、伴有神经系统症状或存在心肾功能不全时，应首选血浆置换。文献报道，血浆置换使HUS的病死率从超过90%下降至10%～30%。因此，血浆置换治疗HUS的有效性已得到公认，但该治疗方式的适应人群仍存在争议。目前，普遍的观点认为D+ HUS不必进行血浆置换治疗，而对于D- HUS血浆置换治疗通常反应良好，并能改善远期。肾功能损害程度：对于家族性HUS，血浆置换是HUS治疗的基础；药物引起的HUS，停药后多可恢复，必要时可短期应用血浆置换疗法；妊娠HUS分娩后可恢复，如有24—48h内无法恢复的证据可行血浆置换，早期妊娠和产后HUS 一般主张进行血浆置换。血浆置换治疗应当在临床症状出现24 h内开始，尤其是当患者出现肾脏、心脏损伤和昏迷时，治疗延迟会导致治疗失败。标准血浆置换量为40 mL/( kg．d)，强化治疗需要增加置换量，对于部分顽固病例可给予每次65～140 mL/kg，连续3天冲击置换。血浆输入首日推荐剂量为40 mL/kg，此后10～20 mL/(kg．d)。对于血浆置换的疗程目前尚未达成一致。有学者认为，血浆置换的最佳持续时间应为血小板减少和神经系统症状缓解、血红蛋白稳定、血清乳酸脱氢酶正常后1～2周内逐渐减少置换量。美国血库协会推荐每日进行血浆置换，直至血小板计数达到150×l09/L以上2～3天方可考虑停止。血浆置换治疗需注意输注血小板可加重血小板聚集和微血管血栓，故HUS治疗中一般禁止输注血小板悬液。抗血小板药物：因阿司匹林是前列腺环氧化酶的抑制剂，可同时抑制前列环素( PG12)及血栓素A2(TXA2)的生成，故不应单独或作为一线药物治疗HUS，可作为血浆置换的辅助用药或者病情缓解后的维持治疗，建议小剂量[1～3 mg/( kg。d)]应用，且使用过程应监测血小板。②糖皮质激素：糖皮质激素及免疫抑制剂对于部分由于免疫机制异常所导致的病例可能有一定疗效，但目前认为，该治疗应与其他治疗联用，不推荐将其作为一线治疗。③血管紧张素转换酶抑制剂：最近有研究认为，早期限制蛋白质摄入，服用血管紧张素转换酶抑制剂，对于保护残余肾功能有益。尚须长期观察。④器官移植：HUS患者逐渐出现慢性肾衰竭时可考虑行肾脏移植手术。虽然有移植成功病例，但移植后再发HUS致移植肾丧失功能的报道较多，其中D- HUS肾移植后再发生率尤其为高。因H和I因子均由肝脏产生，故H因子、I因子异常者所致HUS，单行肾移植失败率高，而肾肝联合移植可消除肝脏产生的H因子，减少复发机会，但手术风险大。总之，对于第1次肾移植失败的复发病例应避免重复肾移植。
妊娠期HUS治疗应该立即终止妊娠。孕33～34周应给予地塞米松促肺成熟治疗，尽快以剖宫产终止妊娠。妊娠32～33周则先进行血液透析，输新鲜冷冻血浆，同时促胎肺成熟治疗，待情况改善后行剖宫产终止妊娠。产后HUS目前尚无特效的治疗方法，以降压、利尿、纠正酸中毒与电解质紊乱、改善急性肾衰竭等对症支持治疗为主。采取快速、积极、有效的综合方案，可提高存活率。
妊娠期HUS的治疗：①一般治疗。包括预防感染、补充营养、重要脏器功能的监测与支持等。②透析疗法。PHUS自早期应用透析治疗进行抢救肾衰竭以来，病死率已明显下降，故应把透析疗法作为治疗PHUS的常规手段。可优选腹膜透析，因其能避免全身肝素化加重出血，而对血液动力学、心血管系统的影响小。③血浆置换。血液透析后应不失时机地进行血浆置换，溶血及出血倾向严重、肾功能损害明显者均应作为血浆置换的适应证[4]。血浆置换能清除血浆中合成PGI2的抑制物及其他一些有害物质，并能从新鲜血浆中补充抑制血小板聚集的因子，目前已有较多成功的病例报道。每次置换患者的血浆2～4 L：开始时每日置换1次，3～4次后改为隔日1次或每周2次。对高血钾，肺水肿、严重酸中毒的患者在血浆置换治疗的同时行血液透析有利于安全渡过肾衰竭期。④输血浆。无血浆置换条件者可以输注新鲜冷冻血浆，补充血浆中缺乏的抑制血小板聚集因子，使病情得以缓解[5]。初始剂量为30～40 mL/kg，以后为15～20 mL/kg。输血浆治疗的疗效稍差于血浆置换，为避免过多的液体负荷，可以使用利尿及或超滤方法。⑤肾上腺皮质激素。多数学者认为，单独应用肾上腺皮质激素适用于轻中度PHUS的患者，治疗时剂量宜大，泼尼松（强的松）每天1～2 mg/kg，直至症状缓解。有效率为10%～50%。但也有人认为肾上腺皮质激素有促凝血作片，不主张使用。⑥抗凝治疗。疗效不肯定，常用药物有肝素(2 mg/kg)、双嘧达莫（潘生丁）(1 mg/kg)及阿司匹林(50～80 mg/d)等，还可静滴低分子右旋糖酐扩容，改善微循环，且有轻度抗血小板聚集作用。⑦依库珠单抗( eculizumab)单抗治疗邛[6,7]。⑧肾移植。严重PHUS患者，尤其是慢性肾衰竭阶段，可以选择肾移植，现已有成功病例报道。对有CFH或CFI基因突变者不推荐肾移植单一疗法。仅有CD46基因突变而无CFH，CFI，CFB和C3突变，无抗H抗体者肾移植后复发风险较低。有C3或CFB突变者术后复发风险较高[8]。有抗H抗体者在肾移植前应使用免疫制剂降低抗体滴度。H因子主要在肝脏产生。有CFH或CFI突变者需考虑肝移植或肝肾联合移植[9]。
妊娠期HUS预后差，再次妊娠可能复发，虽然有关报道其病死率在逐年下降，但仍维持在60%一70%。最令人后怕的是其随访结果发现PHUS患者经过血液透析、血浆置换等一系列措施仅能维持生命，极少部分患者能恢复正常，相当部分患者长期随访的结果不容乐观，会出现慢性肾损害，难治性高血压，免疫力下降及神经系统病变等后遗症。
六、典型病例
患者女，21岁，因“剖宫产术后8天，少尿伴肾功能异常8天”入院。该妇平素月经规律，5/28 d，量中，无痛经。末次月经：2015年7月11日，预产期：2016年4月18日。早孕反应不明显，孕早期无感冒，无放射线、毒物接触史及猫狗接触史。孕12周起在安徽某妇幼保健院建卡产检，产检10+次，自诉唐氏筛查及大畸形筛查未见明显异常，孕期血压、血糖、肝肾功能、凝血功能等各项检查均未见明显异常。2月27日查肝肾功能及尿常规均正常(肌酐：63 mol/L，尿素氮：2.84 mmoI/L，尿酸：255 μmol/L)。自诉孕晚期双下肢水肿明显，孕期血压正常。后因胎膜早破至安徽某医院住院分娩，引产失败于4月11日下午17：00行剖宫产术，娩一女婴，3 780 g，评分10分，术后当日小便量少，术后第2天晨开始无尿，予以急查肾功能异常（具体不详，未见报告），且存在肝功能损害，DIC全套栓查提示D一二聚体高于最大检出限，血常规提示Hb进行性降低(4月10日104 g/L，4月12日89 g/L，4月13日87 g/L)，血小板计数75×l09/L，同时伴有恶心、呕吐，于4月13日下午转入安徽医大附院，急查WBC 26. 63×109/L．Hb 93 g/L，PLT 84×l09/L，肾功能：尿素15.1 mmol/L，肌酐300.3 umol/L，尿酸576 umol/L，肝功能：ALT 187 U/L，AST 193 U/L。查免疫指标阴性，甲状旁腺激素高354.00 pg/mL，故当晚开始予以行透析，总计5次( 4/13，4/14，4／15，4/16，4/18)，4月16日复查肝肾功能：ALT 65 IU/L，AST 56 IU/L，白蛋白25.2 g/L，尿素13. 02 μmol/L，肌酐361 μmol/L。为进一步诊治急诊来我院。
2016年4月19日我院查血常规：WBC：12.5×l09/L; PLT：130×l09/L; Hb：69 g/L。肝肾功能：ALT: 39 U/L，AST: 34 U/L，γ一GT: 46 U/L，TB: 16 μmol/L，LDH:4 048 U/L，总蛋白：48 g/L，白蛋白：24 g/L。肌酐：891 μmol/L，尿素氮：12.0 mmol/L，尿酸：404 μmol/L。查ADAMTS - 13活性减低，自身抗体阴性。彩超检查报告：左肾大小上下径133 mm，左右径65 mm;右肾上下径129 mm，左右径66 mm。双肾皮质变薄，回声增强，结构显示欠清晰，彩色多普勒血流影像检查(CDFI)示：肾内血流分布稀少。右肾动脉起始部流速34 cm／s。左肾动脉起始部流速39 cm/s。肝形态大小如常；肝内回声稍增粗，肝内血管走向尚清晰，肝内胆管未见扩张，肝内未见明显占位性病变。上腹部CT平扫示：双肾肿大，伴肾周、腹腔内多发渗出；胸腹壁皮下组织水肿，附见心脏内密度降低，考虑贫血所致，双侧胸腔积液伴下肺膨胀不全。胸片检查双侧间质性肺部水肿不能排除。2016年4月26日行肾穿刺，标本免疫荧光染色结果：IgG（一）、IgA（一）、IgM（一）、C3（一）；免疫组化标记结果：HBsAg( -)、HBcAg( -)、SMA血管(+)、LCA(+)、CD3(+)、CD20（一）、CD31血管(+)、CD34血管(+)、CD10(+)、ERG血管(+)；特殊染色结果：PAS(+)、Masson(+)。光镜检查：21只小球，其中20只小球缺血性梗死；肾小管片状梗死伴出血，动静脉内见血栓形成，肾间质内弥漫性炎细胞浸润，部分肾小管存活（见下图）。病理诊断：结合临床病史，符合血栓性微血管病，肾皮质大片梗死。临床诊断：选择性剖宫分娩、产后溶血性尿毒症、急性肾损伤肾功能不全。患者间断咳出红色泡沫痰，指脉氧饱和度80%～95%。予BIPAP通气(FiO2 50%。PEEP 3 cmH2O，PS 6 cmH2O)。指脉氧可升至90%～95%。同期予加强抗感染，CRRT治疗及血浆置换6次。患者尿量较前增加，查肾功能肌酐等指标下降，病情较前好转，患者回当地进一步治疗。