从ALK耐药机制看药物的治疗选择

近年来，驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗取得了飞速发展，靶向药物的陆续上市不停变换着治疗格局，为患者带来巨大获益的同时也给医生的临床用药选择带来挑战。由肿瘤资讯和诺华肿瘤（中国）医学部携手制作的“医诺肺凡”公开课，将通过“ALK治疗面面观”、“罕见靶点新进展”、“会议进展速递间”三大模块为大家全面展示驱动基因阳性晚期NSCLC治疗研究进展、药物安全性管理、国际会议速递等热点内容。

“医诺肺凡”第八期课程，我们非常荣幸邀请到了哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的陈公琰教授，与我们分享从ALK耐药机制看药物的治疗选择。

陈公琰

主任医师 教授 医学博士

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

ALK融合突变被称为钻石突变，已有的ALK抑制剂治疗ALK阳性晚期NSCLC疗效显著，患者生存获益明显。但耐药是靶向药物治疗过程中不可避免的问题，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。随着药物不断上市，临床医生的用药选择也越来越多，对于ALK-TKI的耐药机制探讨以及如何根据耐药机制进行后续药物选择成为现阶段值得深入探讨的问题。

一代ALK抑制剂克唑替尼常见的两种耐药模式为中枢神经系统耐药和系统性耐药，第一代ALK抑制剂治疗后常见耐药突变有L1196M、G1269A、I1171等点突变，G1202R耐药突变较少见；体外研究证实，塞瑞替尼对L1196M、G1269A、I1171等点突变有非常好的敏感性，并且在多个临床案例中得到疗效证实。在克唑替尼进展的人群中，塞瑞替尼和阿来替尼的客观缓解率（ORR）分别为65.4%和58.5%，中位无进展生存（PFS）分别为8.5个月和8.4个月，二者疗效无显著差异。美国真实世界研究显示：克唑替尼耐药后使用塞瑞替尼450mg，中位PFS为12.9个月。且研究证实，克唑替尼治疗失败后，无论是否ALK位点突变塞瑞替尼治疗均有效。

第二代ALK抑制剂耐药后，G1202突变比例较一代克唑替尼增多，同时，第二代ALK抑制剂耐药后出现MET扩增等旁路激活也显著增多。整体而言，第二代ALK抑制剂的耐药机制更为复杂，后续治疗更加困难，可选择的药物相对较少。研究显示，接受多次二代ALK抑制剂并未出现更多复合突变，提示二代TKI之间互换似乎可行。塞瑞替尼和布加替尼在经过多线和阿来替尼治疗耐药人群中仍可取得25%和30%的ORR ，疗效优异。对于G1202R突变的患者，劳拉替尼展示出显著疗效。

第三代ALK抑制剂劳拉替尼耐药机制更为复杂，并且出现了相当比例的复合突变。在精准检测的前提下，部分小样本研究证实一、二代ALK抑制剂或可逆转劳拉替尼耐药。在多线ALK抑制剂治疗后，旁路激活的发生率显著增高，成为当下治疗的难点。目前针对此类耐药的研究正在进行中，包括ALK抑制剂和靶向药物如MEK抑制剂、MET抑制剂、CDK4/6抑制剂等联合，初步展示出良好的治疗前景，但ALK抑制剂联合免疫治疗未见进一步获益，反而使不良反应增加。

ALK通路药物的使用与研发仍需进一步探索，精准的靶点检测与耐药机制的明确，是指导用药的基础，也有助于研发出更好的、更有针对性的治疗药物。在治疗模式上，ALK抑制剂与其他药物联合是否可以取得更好疗效，需要进一步探索，如与化疗的联合，与抗血管生成药物的联合，都可能对进一步改善生存大有禆益。

本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）