2019ASCO | 实力打脸！新一代肺鳞癌靶向药TAK-228横空出世！
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过去肺鳞癌试验靶向治疗靶点主要集中在FGFR1、PI3K、G1/S检查点通路上。然而这些靶点并非最常见的热点突变。
基于此，今年的ASCO大会上，公布了一项专门针对肺鳞癌常见热点突变的mTOR 抑制剂药物—TAK-228，那么究竟TAK-228 的疗效、安全性如何呢，我们一起看看吧。
TAK-228 —用最有效的方式帮助最多的患者
到目前为止，研究者们已经确定了非靶向癌基因(NFE2L2)/抑癌基因(KEAP1)组，二者各自在约15%-20%的肺鳞癌的患者中发生突变。对于目前鳞癌已知的基因突变中，已经占据很大比例。
图1: 两种突变在肺鳞癌患者基因突变中所占的比例
该基因组是一对基因组，NFE2L2调节细胞生长，KEAP1与NFE2L2上的结合位点结合，可以抑制细胞过度增长。一旦二者任何一方突变都将造成细胞无限制增长，转变为肿瘤。
mTOR是细胞生长调节网络中的一个关键组分，抗癌药物可以通过阻断mTOR 来阻止肿瘤生长，该路径中主要有两个可以抑制的靶点：TORC1、TORC2，如第一代mTOR抑制剂雷帕霉素类。
而这次ASCO大会上公布的TAK-228恰恰是通过mTOR途径抑制NFE2L2/KEAP1突变的，可以说TAK-228既选择了人数众多的突变类型，又选择了关键的抑制途径。
应对NFE2L2突变，TAK228比同类赢在起跑线！
最初的实验室阶段，研究者将TAK-228与雷帕霉素类药物应用于具有NFE2L2突变（LK-2）和KEAP1突变（H460、A549、H838）的肺癌细胞，观察肿瘤细胞活力和信号。
TAK-228（MLN0128）相较于其他的mTOR抑制剂：Deforolimus、Everolimus、雷帕霉素，可以以更低的药物浓度抑制50%的肿瘤细胞。
图2:实验室抑制效果对比图
对于LK-2 突变的细胞株，TAK-228（MLN0128）抑制效果更长久。
图3:对于LK-2 突变的细胞株，TAK-228（MLN0128）抑制效果更长久。
在前期实验室阶段，TAK-228已经显示了超过其他mTOR 抑制剂的潜力了，尤其是针对NFE2L2的LK-2 突变。那么临床试验结果如何呢？
钟情于NFE2L2突变的TAK228
为了探索TAK-228更为真实的效果，研究者在II期临床试验中将TAK-228应用于NFE2L2、KEAP1、KRAS突变患者中，比较靶病灶改变的情况，结果发现TAK228依旧钟情于NFE2L2突变，显示出良好的初步疗效。
而对于KEAP1、KRAS突变并无明显疗效。
图4:某NFE2L2突变患者口服TAK-228四个周期后的CT显示图，左图为入组前基线状况，右图为服用4个周期后的状况。
副反应可预测，怎么舍得不选它？
TAK-228治疗相关不良反应主要有高血糖、疲乏、腹泻、高甘油三酯血症、恶心、瘙痒、体重下降、脱水、粘膜炎、皮疹、呕吐。
严重不良反应包括：高血糖、腹泻、高甘油三酯血症、脱水。这些不良反应均在可控范围内。
图5:治疗相关副反应
对于鳞癌患者而言，这无疑是一个好消息，用最有效的mTOR途径解决了人数众多的突变类型，同时作用靶点具有针对性，TAK228的未来是在是值得期待！
参考资料：http://abstracts.asco.org