可治性罕见病—原发性血小板增多症
一、疾病描述
原发性血小板增多症（essential thrombocythemia，ET）是克隆性造血干细胞疾病。是骨髓增殖性肿瘤的一种类型。其特征为血小板过度增生和相关的JAK2（V617F、Exon12）、MPL（M515L/K/A）或CALR（Exon9）基因突变[1-7]。ET可表现为血栓或出血，部分ET患者可进展至骨髓纤维化（myelofibrosis，MF）或急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）。
二、临床特征
部分患者表现为血栓或出血，也可能在偶发发现血小板计数增高后确诊。血栓主要生在动脉，是ET发病和死亡的主要原因。动脉血栓可影响中枢神经系统（短暂性脑缺血发作、脑卒中）和心血管系统（急性冠状动脉综合征）。静脉血栓主要表现为深静脉血栓和肺栓塞。严重出血如中枢神经系统出血少见，出血部位主要在鼻黏膜、口轻黏膜和胃肠道。约10%的ET患者有可触及的轻度脾肿大[8]。部分ET患者可进展至MF，ET后MF的预后与原发性MF相似。部分ET患者可继发AML，预后不佳。
三、诊断
根据2016年WHO更新的诊断标准，ET的确诊需满足下列所有4条主要诊断标准，或满足前3条主要诊断标准和一条次要诊断标准。主要诊断标准：①血小板计数≧450×109/L；②骨髓检查发现巨核细胞增生，且表现为大细胞成熟形态。没有明显的中性粒细胞左移，粒系或红系增生，极少见网状纤维轻度增加（Ⅰ级）；③没有达到诊断BCR-ABL1+慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化、骨髓异常增生综合征或其他髓系肿瘤的WHO标准；④存在JAK2、MPL或CALR基因突变。次级诊断标准：存在克隆性标记（如异常的染色体核型分析）或缺乏反应性血小板增多的依据[9]。
四、鉴别诊断
（1）反应性血小板增多症：由细胞因子介导的继发性血小板增多，与感染、炎症和恶性肿瘤相关。血小板计数即使达到ET的程度，也需完善相关检查来鉴别是反应性或克隆性的血小板增多。
(2)其他骨髓增生性疾病，真性红细胞增多症，慢性粒细胞白血病及骨髓纤维化等骨髓增生性疾病，皆可伴有血小板增多。但真性红细胞增多症以红细胞增多为突出表现。慢性粒细胞白血病以粒细胞系列为主，外周血中白细胞计数显著增多，出现幼稚粒细胞，中性粒细胞碱性磷酸酶积分明显降低，染色体检查可见到Ph染色体。骨髓纤维化的患者外周血中有幼红、幼粒细胞，红细胞大小不等及见到泪滴样红细胞增多，骨髓大多干抽，骨髓活检有纤维化的表现。
五、治疗
目前ET的治疗目的主要包括减少血栓形成、降低已知心血管危险因素和抗血小板治疗。ET按危险度分层进行治疗。①没有血小板极度增多的低危组（年龄<60岁且无血栓史）：小剂量的阿司匹林，对缺乏JAK2基因突变和心血管危险因素的患者可进行观望；②有血小板极度增多的低危组(血小板计数>1000×l09/L)：当瑞斯托霉素辅因子活性>30%可予小剂量的阿司匹林，对缺乏JAK2基因突变和心血管危险因素的患者可进行观望；③高危组（年龄≥60岁且有／无血栓史）：小剂量的阿司匹林和羟基脲；④难治性或肘羟基脲无法耐受的高危组：小剂量的阿司匹林和a-干扰素（年龄<65岁）或白消安（年龄≥65岁）[10]。
六、典型病例
患者，男，71岁，来自上海，因“发现血小板升高1年余”来我院就诊。患者体检查血常规示白细胞计数6.8×l09/L，血红蛋白154 g/L，血小板计数612×l09/L。无头晕、头痛、胸闷、心悸、胸痛、腹痛、腿痛等不适，有2型糖尿病史，否认既往血栓史和心血管疾病。体检：BP 110/70 mmHg，HR 67次／分。神清，检查合作。全身皮肤黏膜无瘀点、瘀斑，双肺呼吸音清，心律齐，无杂音，腹软，全腹无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及。双下肢无水肿。白细胞计数8.7×l09/L，血红蛋白162 g/L．血小板计数864×l09/L，外周血涂片示中性粒细胞58%，嗜酸性粒细胞2%，嗜碱性粒细胞2%，淋巴细胞30%，单核细胞10%，红细胞形态未见明显异常，血小板散在分布。骨髓涂片示骨髓增生正常偏低，巨核细胞可见，血小板成堆可见，粒系总的占47.5%，各阶段细胞均可见；红系总的占20%，以中晚幼红细胞为主。成熟淋巴细胞占28.5%。骨髓病理示少量骨髓组织增生活跃，造血组织40%，脂肪组织60%。粒泵各期细胞可见，未见成熟障碍；红系幼红细胞散在可见，巨核细胞全片5个。全身CT扫描无殊。骨髓染色体核型分析示46，XY。基因检测示CALR基因9号外显子缺失突变。JAK2基因V617F突变型阴性。W515L突变型阴性。BCR /ABL(P190)、BCR/ABL(P210)、BCR/ABL(P230)阴性。
根据患者持续血小板计数升高≥450XlO9/L、骨髓检查结果及基因检测示CALR基因存在9号外显子缺失突变，考虑患者为原发性血小板增多症。
治疗及其转归：予羟基脲口服治疗，剂量按血常规进行调整，并予阿司匹林抗血小板聚集治疗后，予出院。患者门诊随访血小板维持在400×l09/L左右，尚无血栓或出血事件发生，疗效评估达到完全缓解。